Препарат, блокирующий глутамин, замедляет рост опухоли и усиливает противоопухолевый ответ

Препарат, блокирующий глутамин, замедляет рост опухоли и усиливает противоопухолевый ответ
                Джонатан Пауэлл и Барбара Слашер из Медицины Джонса Хопкинса. Кредит: Говард Корн

Соединение, разработанное учеными Джона Хопкинса, блокирующее метаболизм глютамина, может замедлить рост опухоли, изменить микроокружение опухоли и способствовать выработке прочных и высокоактивных противоопухолевых Т-клеток.
                                                                                       

Препарат, «пролекарственная» версия антагониста глутамина DON, была разработана таким образом, чтобы активная форма препарата была функциональной в опухоли. Теоретически, это соединение может быть использовано при широком спектре типов рака, говорит Джонатан Пауэлл, доктор медицинских наук, заместитель директора Института иммунотерапии рака им. Блумберга-Киммеля при Онкологическом центре им. Джона Хопкинса Киммеля и его коллеги из-за критическая роль глютамина в стимулировании метаболизма, необходимого для невероятного роста опухоли.

Их исследование, опубликованное в сети 7 ноября в журнале «Science», выявляет удивительные различия в метаболических путях, питающих раковые клетки и эффекторные Т-клетки, пути, которые ранее считались очень похожими. По словам Пауэлла, эти различия могут быть использованы в качестве «метаболического контрольного пункта» при лечении рака.

«Ориентируясь на метаболизм глютамина, мы не только смогли ингибировать рост опухоли и изменить микроокружение опухоли, но и изменить Т-клетки таким образом, чтобы мы заметно усилили иммунотерапию при раке», — говорит он.

Хотя метаболизм глютамина является компонентом всех клеток организма, пролекарство DON избирательно нацелено на опухолевые клетки, потому что они являются «самыми голодными» для глютамина, сказал Пауэлл. «То, что появляется в метаболической терапии — и для меня вот почему это невероятно захватывающе — это то, что такое лечение, как наше, становится избирательным, потому что оно преимущественно влияет на клетки, которые пользуются наибольшим спросом».

Пауэлл и его коллеги протестировали пролекарство DON, получившее название JHU083, на мышиной модели рака толстой кишки, лимфомы и меланомы.

«Вначале мы думали, что если бы мы могли нацелить метаболизм опухоли, мы могли бы достичь двух целей: замедлить рост опухоли и изменить микроокружение опухоли», — говорит Пауэлл. Микроокружение опухоли — клетки, кровеносные сосуды и питательные вещества в непосредственной близости от опухолей — очень враждебно к иммунному ответу, потому что обычно оно кислое, гипоксическое и обедненное питательными веществами. «Этот иммунный щит, который опухоль создает вокруг себя, в некотором смысле является прямым результатом метаболизма опухоли», — говорит он.

У мышей обработка JHU083 привела к значительному снижению роста опухоли и улучшению выживаемости на многих различных моделях рака, нарушив метаболизм опухолевых клеток и его влияние на микроокружение опухоли, установили исследователи. У некоторых мышей лечение одним JHU083 привело к длительному излечению. Эти излечения были облегчены, потому что метаболическая терапия вызвала естественный противоопухолевый иммунный ответ. Когда исследователи повторно вводили этим свободным от рака мышам новые опухоли, они обнаружили, что почти все мыши отвергли новую опухоль, предполагая, что лечение JHU083 создало мощную иммунную память для распознавания и нападения на новый рак.

Они также лечили мышей с помощью JHU083 и ингибитора контрольной точки анти-PD-1, типа иммунотерапевтического препарата, который снимает ограничения, накладываемые раковыми клетками на иммунные клетки. «Первоначально мы думали, что нам нужно будет использовать две терапии последовательно, чтобы избежать любого потенциального воздействия метаболической терапии на иммунотерапию», — говорит Пауэлл. «Примечательно, однако, что оказалось, что комбинированное лечение работало лучше всего, когда мы давали их одновременно». Одновременное лечение препаратами приводило к улучшению противоопухолевых эффектов по сравнению с одной только терапией против PD-1.

«Мы обнаружили, что JHU083 оказывает очень положительное, очень прямое влияние на иммунные клетки, и нам пришлось выяснить, почему», — сказал Пауэлл.

После анализа и сравнения экспрессии генов в обработанных опухолевых клетках и типе иммунных клеток, называемых эффекторными Т-клетками, Пауэлл и коллеги отметили различия в экспрессии генов, связанных с метаболизмом, что позволило им угадать, как Т-клетка подпитывает себя. по сравнению с опухолью.

Они обнаружили некоторые сходства, но в основном метаболическое программирование опухолевых клеток и эффекторных Т-иммунных клеток было совершенно разным, и именно эти различия исследователи использовали, применяя препарат, блокирующий глютамин.

Различия позволили эффекторным Т-клеткам реагировать на глутаминовую блокаду, создавая длительно действующие высокоэффективные инфильтрирующие опухоль Т-клетки, которые, казалось, были скорее оживлены, чем истощены в микроокружении опухоли. «Блокируя метаболизм глютамина, мы делали эти клетки более устойчивыми, больше похожими на клетки иммунной памяти», — отметил Пауэлл.

Группа также продемонстрировала, что лечение опухолей с помощью JHU083 повышает эффективность адоптивной клеточной терапии, типа иммунотерапии, при которой иммунные Т-клетки собирают и выращивают в больших количествах в лаборатории, прежде чем давать пациентам для усиления иммунного ответа. против рака. Эти результаты предполагают, что этот новый подход также может быть использован для улучшения перспективного типа адоптивной клеточной терапии под названием CAR-T. В будущих исследованиях Пауэлл и его коллеги хотят изучить, как JHU083 сочетается с различными видами иммунотерапии, чтобы выяснить, могут ли определенные опухоли преодолеть метаболическую ловушку, заложенную JHU083.

Spread the love