Мутации в донорских стволовых клетках могут вызывать проблемы у онкологических пациентов

Мутации в стволовых клетках доноров могут вызывать проблемы у онкологических больных
                Новое исследование, проведенное в Медицинской школе Вашингтонского университета в Сент-Луисе, предполагает, что костный мозг — или стволовые клетки крови — от здоровых доноров могут содержать крайне редкие мутации, которые могут вызвать проблемы со здоровьем у больных раком, которые их получают. Такие трансплантации стволовых клеток важны для лечения рака крови, включая острый миелолейкоз. На изображенном здоровом костном мозге зрелые эритроциты представлены в виде маленьких коричневато-розовых дисков; эритроциты, которые все еще развиваются, темно-синего цвета; и развивающиеся лейкоциты в светло-голубом. Предоставлено: Сима Бхатт.

Трансплантация стволовых клеток, также называемая трансплантацией костного мозга, является распространенным методом лечения рака крови, такого как острый миелолейкоз (ОМЛ). Такое лечение может вылечить рак крови, но также может привести к опасным для жизни осложнениям, включая проблемы с сердцем и болезнь «трансплантат против хозяина», при которых новые иммунные клетки донора атакуют здоровые ткани пациента.
                                                                                       

Новое исследование, проведенное в Медицинской школе Вашингтонского университета в Сент-Луисе, показывает, что крайне редкие вредные генетические мутации, присутствующие в стволовых клетках здоровых доноров, хотя и не вызывающие проблем со здоровьем у доноров, могут передаваться больным раком, получающим стволовые клетки. клеточные трансплантаты. Интенсивная химио- и лучевая терапия перед трансплантацией и иммуносупрессия, предоставляемая после, дают клеткам с этими редкими мутациями возможность быстро размножаться, потенциально создавая проблемы со здоровьем для пациентов, которые их получают, предполагает исследование, опубликованное 15 января в журнале <Я> Наука Трансляционная медицина.

Среди проблем — повреждение сердца, болезнь «трансплантат против хозяина» и возможные новые лейкемии.

Исследование, включающее образцы пациентов с ОМЛ и их донорами стволовых клеток, показывает, что такие редкие вредные мутации присутствуют у удивительно молодых доноров и могут вызвать проблемы у реципиентов, даже если мутации настолько редки, что их невозможно обнаружить у донора. с помощью типичных методов секвенирования генома. Это исследование открывает двери для более масштабного исследования, в котором будут исследованы эти редкие мутации у многих более здоровых доноров, что может привести к способам предотвращения или смягчения последствий таких генетических ошибок для здоровья пациентов, получающих трансплантаты стволовых клеток.

«Были подозрения, что генетические ошибки в донорских стволовых клетках могут вызывать проблемы у онкологических больных, но до сих пор у нас не было способа их идентифицировать, потому что они настолько редки», — сказал старший автор Тодд Э. Друли , Д.м.н., доцент кафедры педиатрии. «Это исследование вызывает опасения, что даже стволовые клетки крови молодых, здоровых доноров могут иметь вредные мутации, и предоставляет убедительные доказательства того, что нам необходимо дополнительно изучить потенциальные последствия этих мутаций».

Добавлен соавтор Сима Т. Бхатт, доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, которая лечит педиатрических пациентов с раком крови в Детях Siteman в Детской больнице Сент-Луиса и в Медицинской школе Вашингтонского университета: «Врачи по трансплантации обычно ищут молодых доноров. потому что мы предполагаем, что это приведет к меньшему количеству осложнений. Но теперь мы видим доказательства того, что даже у молодых и здоровых доноров могут быть мутации, которые будут иметь последствия для наших пациентов. Мы должны понять, каковы эти последствия, если мы хотим найти способы их изменить. «

В исследовании был проанализирован костный мозг 25 взрослых пациентов с ОМЛ, чьи образцы хранились в хранилище в Вашингтонском университете. Образцы от их здоровых подходящих доноров, которые не были связаны с пациентами, также были секвенированы. Образцы доноров были предоставлены Центром международных исследований по пересадке крови и костного мозга в Милуоки.

25 пациентов с ОМЛ были выбраны потому, что у каждого из них были собраны образцы в четыре раза: до трансплантации, через 30 дней после трансплантации, через 100 дней после трансплантации и через один год после трансплантации.

Друли изобрел метод, называемый секвенированием с исправлением ошибок, для выявления чрезвычайно редких мутаций ДНК, которые были бы пропущены при традиционном секвенировании генома. Типичные методы секвенирования следующего поколения могут правильно идентифицировать мутацию, присутствующую в одной из 100 клеток. Новый метод, который может различать истинные мутации и ошибки, вносимые секвенатором, позволяет исследователям находить истинные мутации, которые встречаются крайне редко — те, которые присутствуют всего в одной клетке из 10000.

Здоровые доноры имели возраст от 20 до 58 лет, средний возраст — 26 лет. Исследователи установили последовательность 80 генов, о которых известно, что они связаны с ОМЛ, и идентифицировали по крайней мере одну вредную генетическую мутацию у 11 из 25 доноров, или 44%. Они также показали, что 84% всех различных мутаций, идентифицированных в образцах доноров, были потенциально вредными, и что 100% вредных мутаций, присутствующих в донорах, были позже обнаружены у реципиентов. Эти вредные мутации также сохранялись с течением времени, и многие из них увеличивались по частоте. Такие данные предполагают, что вредные мутации донора дают преимущество в выживании тем клеткам, которые их укрывают.

«Мы не ожидали, что многие молодые здоровые доноры будут иметь такие мутации», — сказал Друли. «Мы также не ожидали, что 100% вредных мутаций будут внедрены в реципиентов. Это было поразительно».

По словам исследователей, исследование поднимает вопросы о происхождении некоторых из известных побочных эффектов трансплантации стволовых клеток.

«Мы видим тенденцию между мутациями донора, которые сохраняются со временем, и развитием хронической болезни» трансплантат против хозяина «, — сказал первый автор Винг Хинг Вонг, докторант в лаборатории Друли. «Мы планируем изучить это более подробно в более широком исследовании».

Хотя исследование не было достаточно большим, чтобы установить причинную связь, исследователи обнаружили, что у 75% пациентов, которые получили по крайней мере одну вредную мутацию в 80 генах, которые сохранялись в течение долгого времени, развилось хроническое заболевание трансплантат против хозяина. Среди пациентов, которые не получили мутации в 80 генах, около 50% развили это состояние. Поскольку исследование было небольшим, это различие не было статистически значимым, но это свидетельствует о том, что связь должна быть изучена более внимательно. В целом, примерно у половины всех пациентов, которые получают трансплантацию стволовых клеток, развивается некоторая форма болезни «трансплантат против хозяина».

Наиболее распространенная мутация, наблюдаемая у доноров и изученных онкологических больных, связана с геном, связанным с заболеванием сердца. Здоровые люди с мутациями в этом гене подвергаются более высокому риску сердечного приступа из-за образования бляшек в артериях.

«Мы знаем, что сердечная дисфункция является основным осложнением после трансплантации костного мозга, но это всегда объясняется токсичностью от облучения или химиотерапии», — сказал Друли. «Это никогда не было связано с мутациями в кроветворных клетках. Мы не можем сделать это утверждение окончательно, но у нас есть данные, чтобы предложить нам изучить это гораздо более подробно».

Добавил Бхатт: «Теперь, когда мы также связали эти мутации с болезнью трансплантат против хозяина и сердечно-сосудистыми проблемами, у нас запланировано более масштабное исследование, которое, как мы надеемся, ответит на некоторые вопросы, поставленные этим»./p >

Spread the love