Прогнозирование обогащения B-клетками иммунотерапевтического ответа при меланоме, саркоме и раке почки

B-клетка, B-лимфоцит
                3D-рендеринг B-клетки. Предоставлено: сотрудниками Blausen.com (2014). «Медицинская галерея Blausen Medical 2014». Вики-журнал медицины 1 (2). DOI: 10,15347/wjm/2014,010. ISSN 2002-4436. CC BY-SA 4.0

Вероятность ответа пациента на блокаду иммунной контрольной точки может зависеть от В-клеток в опухоли, расположенных в специализированных кластерах иммунных клеток, известных как третичные лимфоидные структуры (TLS), согласно исследователям из Онкологического центра имени Андерсона Университета Техаса ,
                                                                                       

Исследования, опубликованные сегодня в Nature, показывают, что обогащение В-клеток, типа иммунных клеток, известных для выработки антител, в TLS было предиктором ответа на блокаду контрольной точки у пациентов с меланомой, саркомами мягких тканей и почечно-клеточный рак (RCC).

Ингибиторы контрольных точек предлагают потенциал для долгосрочной выживаемости пациентам со многими типами рака, но не все получают одинаковую выгоду. Исследователи ранее определили несколько полезных биомаркеров ответа, которые помогают идентифицировать пациентов, которые могут или не могут извлечь выгоду из блокады контрольных точек.

Текущие исследования показывают, что присутствие B-клеток и их расположение в TLS, которые действуют как лимфатический узел в опухоли, имеет решающее значение для ответа на блокаду контрольной точки, что предполагает динамическое взаимодействие между несколькими компонентами иммунной системы.

Зрелые В-клетки в опухолях респондеров предполагают активную роль в иммунном ответе опухоли

Исследование под руководством доктора Андерсона показало, что B-клеточные маркеры были наиболее дифференцированно экспрессируемыми генами у респондеров по сравнению с нереспондентами, а B-клетки в опухолях респондеров оказались более зрелыми и специализированными. Эти результаты были впервые представлены на ежегодном собрании Американской ассоциации исследований рака в 2019 году.

«Эти открытия открывают совершенно новую область — то, что B-клетки на самом деле являются ведущими факторами иммунотерапии рака, в частности блокады контрольных точек», — говорит соответствующий автор статьи Дженнифер Варго, доктор медицинских наук, профессор геномной медицины и хирургической онкологии. «Это может привести нас к важным биомаркерам для ответа на терапию, а также к потенциально новым терапевтическим возможностям».

Команда проанализировала образцы пациентов с прогрессирующей меланомой, получающих неоадъювантные или предоперационные ингибиторы контрольных точек в рамках клинического испытания, организованного доктором Андерсоном Melanoma Moon Shot, являющимся частью программы Moon Shots, в рамках совместной работы по ускорению научных исследований. открытия в клинических достижениях, которые спасают жизни пациентов.

Исследователи также изучили группу пациентов с метастатическим ПКР, которых лечили неоадъювантной блокадой контрольных точек в рамках клинического испытания, проведенного Падманее Шармой, доктором медицинских наук, профессором кафедры мочеполовой медицинской онкологии и иммунологии и Цзяньцзюном Гао, Доктор медицинских наук, доцент кафедры мочеполовой медицинской онкологии.

Образцы опухолей отбирали у пациентов на начальном этапе и во время лечения через платформу APOLLO, и детальное профилирование иммунитета было частично выполнено платформой иммунотерапии, которая является частью программы «Лунные выстрелы».

В каждой группе экспрессия генов, связанных с В-клетками, была значительно выше у респондеров и была предиктором ответа на блокаду контрольной точки. Эти результаты были дополнительно подтверждены при анализе образцов куриной меланомы из Атласа генома рака, в которых высокая экспрессия В-клеточных маркеров была связана со значительно улучшенной общей выживаемостью.

«Эти данные указывают на важность типов клеток, отличных от T-клеток, таких как B-клетки, в противоопухолевых иммунных ответах, генерируемых иммунотерапией контрольных точек», — сказал Шарма. «Существует большая потребность в выявлении биомаркеров ответа на терапию, и эти данные могут позволить в будущих исследованиях сосредоточиться на разработке композитных биомаркеров, которые представляют как Т-, так и В-клеточные ответы».

Исследователи определили, что B-клетки были локализованы в TLS, а плотность B-клеток и TLS в опухоли была выше у респондеров. Дальнейший анализ этих инфильтрирующих B-клеток показал, что у респондеров экспрессировалось больше маркеров зрелых и дифференцированных B-клеток, таких как B-клетки памяти и плазматические клетки.

«Благодаря этим исследованиям мы обнаруживаем, что В-клетки не просто невинные свидетели, но и сами вносят значительный вклад в противоопухолевый иммунный ответ», — сказал первый автор Бет Хелминк, доктор медицинских наук, научный сотрудник. в хирургической онкологии.

Варго также сотрудничал в другом исследовании, опубликованном сегодня, во главе с Йораном Йонссоном, доктором философии, и исследователями из Университета Лунда в Швеции, которые проанализировали дополнительную группу пациентов с метастатической меланомой и аналогичным образом предполагают важную роль В-клеток в эти лимфоидные структуры.

Исследователи продолжают работу по выяснению точной роли B-клеток в реакциях возбуждения, но предполагают, что они могут продуцировать специфичные для опухоли антитела, которые можно было бы использовать для будущих терапевтических подходов для усиления блокады контрольных точек.

У пациентов с саркомой с В-клеточным повышением выживаемости и скорости ответа

При типе рака, который ранее считался невосприимчивым к иммунотерапии, профилирование сарком мягких тканей установило пять различных классов заболевания, которые предсказывают результаты выживания и реакцию на блокаду контрольной точки. Те, у кого лучшие результаты были отмечены обогащением B-клеток в TLS в опухоли, согласно результатам, опубликованным сегодня.

Исследование было проведено Вольфом Фридманом, доктором медицинских наук, и командой из Французского национального института медицинских и медицинских исследований вместе с Хусейном Тауби, доктором медицинских наук, доцентом кафедры медицинской онкологии меланомы в Доктор медицинских наук Андерсон.

«Эти результаты показывают, что могут быть новые способы прогнозирования реакции на иммунотерапию путем включения В-клеток в качестве нового биомаркера», — говорит Тауби. «Возможно, самое захватывающее, что это также открывает возможность терапевтического воздействия на В-клетки таким образом, чтобы можно было определить новые пути лечения этих пациентов».

Саркома мягких тканей — это редкий тип рака, который развивается в мягких тканях организма, таких как мышцы и жир. Эта разнообразная группа раковых образований включает более 50 подтипов, классифицированных по их появлению под микроскопом, что не дает потрясающего понимания основного биологического поведения, пояснил Тауби.

Таким образом, исследователи стремились охарактеризовать саркомы по их иммунным характеристикам путем профилирования экспрессии связанных с иммунитетом генов в более чем 600 образцах пациентов. Полученные классификации сгруппировали саркомы в пять классов, начиная от опухолей с «иммунной пустыней» до опухолей с «иммунной высокой».

Опухоли с самым высоким уровнем иммунных маркеров имели значительно более длительную общую выживаемость по сравнению с саркомами «иммунной пустыни». Экспрессия В-клеточных маркеров была самым сильным фактором, связанным с выживанием у этих пациентов.

Более тщательный анализ образцов опухолей показал, что TLS существовал почти исключительно в опухолях с высоким иммунитетом, и эти структуры имели высокую плотность многих типов иммунных клеток, включая В-клетки.

Чтобы исследовать корреляции с реакцией на блокаду контрольных точек, исследователи проанализировали образцы до лечения от пациентов, включенных в SARC028, многоцентровое исследование, выполненное через Альянс исследований саркомы для исследований через сотрудничество (SARC) и возглавляемое Тауби. Пациенты в этом испытании имели метастатические саркомы мягких тканей и проходили лечение блокпостом контрольной точки против PD-1.

Среди лиц с низкой экспрессией иммунных маркеров не было ни одного респондента, но половина пациентов в классе «высокий иммунитет» увидели ответ на блокаду контрольной точки. Эти пациенты также имели значительно улучшенную выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с пациентами из классификации «иммунная пустыня».

«Все пациенты, которые реагировали на ингибиторы контрольных точек, действительно имели эти иммунно-высокие сигнатуры, особенно с обогащенными В-клетками, подчеркивая тот факт, что эти клетки могут играть действительно важную роль в ответе на иммунотерапию», — сказал он. Tawbi. «Основываясь на этих результатах, теперь мы можем определить больше типов сарком, для которых мы можем эффективно использовать иммунотерапию».

Spread the love