Выделение биохимических стадий, которые приводят к пироптозу во время лечения CAR-T

Выделение биохимических стадий, которые приводят к пироптозу во время лечения CAR-T

Команда исследователей, связанных с несколькими учреждениями в Китае, выделила биохимические стадии, которые приводят к пироптозу во время лечения CAR-T. В своей статье, опубликованной в журнале «Science Immunology», группа описывает исследование модифицированных иммунных клеток, используемых для лечения лейкемии, и обнаруженные ими результаты.
                                                                                       

CAR-T-клеточная терапия используется для лечения пациентов с раком крови — она ​​включает удаление T-клеток у пациента, генетическую модификацию их и повторное введение в пациента. Цель лечения — дать иммунным клеткам возможность атаковать и убивать раковые клетки. Но иногда возникает очень серьезный побочный эффект, называемый синдромом высвобождения цитокинов, при котором модифицированные Т-клетки стимулируют перепроизводство цитокинов, что приводит к опасным уровням воспаления.

В нормальных условиях, когда клетка умирает естественным образом, она сжимается и распадается на части и очищается иммунной системой. При синдроме высвобождения цитокинов раковые клетки, которые атакованы генетически модифицированными Т-клетками, испытывают другой тип смерти, называемый пироптозом. Они раздуваются и лопаются, выпуская свое содержимое в тело. Иммунная система реагирует, производя химические цитокины, которые активируют опасные уровни воспаления. В этой новой работе исследователи выделили шаги, которые завершаются пироптозом в одной клетке.


            Образование пор в солидных опухолевых клетках у пациентов с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом, совместно культивированных с Т-клетками CAR. Предоставлено: Liu et al., Sci. Immunol. 5, eaax7969 (2020)

Работа включала наблюдение за тем, как генетически модифицированные Т-клетки были введены в раковые клетки. Исследователи наблюдали, как клетки CAR-T выделяют в три-четыре раза больше нормального количества перфорина и гранзима B. Оба являются белками — перфорированными отверстиями перфорина в мембранах опухолевых клеток, что позволяет гранзиму B активировать белок под названием gasdermin, который также пробивает дыры в клетке. мембраны.

Вместе, высвобождение двух белков привело к набуханию в раковых клетках, пока они не лопнут. Исследователи также обнаружили, что когда клетка взрывается, выделяются молекулы, которые активируют макрофаги, которые стимулируют иммунную систему к выработке большего количества цитокинов. Исследователи также обнаружили, что генетическое ингибирование активации gasdermin уменьшало реакцию высвобождения цитокинов, уменьшая симптомы у мышей — это может указывать на способ предотвращения синдрома высвобождения цитокинов у больных раком в будущем. Эта работа может также способствовать другим исследованиям неврологических побочных эффектов терапии CAR-T — иногда пациенты становятся бреду и неспособны говорить по неопределенным причинам.

Spread the love