Ученые показывают генную терапию защиты зрения на моделях рассеянного склероза

Ученый из UMMS демонстрирует генную терапию защиты зрения в моделях рассеянного склероза
                Дороти Шефер, доктор философии, доцент нейробиологии в Медицинской школе UMass. Кредит: Медицинская школа UMass

Новое исследование, проведенное доктором философии Дороти П. Шафер в Медицинской школе Массачусетского университета, показывает молекулярный процесс, при котором синаптические связи в мозге повреждаются при рассеянном склерозе, и как это способствует развитию нейродегенеративных симптомов. В документе, опубликованном в Immunity, также показано, как генная терапия может использоваться для сохранения нервных цепей и защиты от потери зрения при заболевании.
                                                                                       

Эти результаты предлагают путь для разработки методов лечения, которые могут защитить синапсы от повреждающего действия РС и могут быть широко применимы к другим нейродегенеративным расстройствам, согласно доктору Шаферу, доценту нейробиологии, и Себастьяну Вернебургу, доктору философии. научный сотрудник лаборатории Шафера.

«Большинство исследований MS и одобренных FDA методов лечения направлены на демиелинизацию и смерть аксонов», — сказал Шафер. «Намного меньше известно о том, что происходит с синаптическими связями между нейронами, которые оказались ключевым аспектом нейродегенерации, которая может привести к снижению когнитивных функций при других заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера».

Рассеянный склероз — неврологическое заболевание центральной нервной системы, поражающее более 2 миллионов человек во всем мире. Заболевание включает аномальную реакцию периферической иммунной системы организма на головной мозг, спинной мозг и зрительные нервы, которая повреждает жирное вещество, окружающее нервные волокна, называемое миелином. Периодические эпизоды воспаления приводят к демиелинизации. При удалении миелина нервные волокна подвергаются воспалительным атакам со стороны иммунной системы, и передача нервных сигналов в центральной нервной системе полностью или полностью прекращается. Небольшая группа пациентов с РС испытывает хронические прогрессирующие нейродегенеративные симптомы, сопровождающиеся значительной синаптической потерей и атрофией центральной нервной системы. Эта версия болезни называется прогрессирующим рассеянным склерозом.

Одобренные FDA лекарства для лечения РС были разработаны для ограничения и уменьшения числа рецидивов, которые задерживают прогрессирование заболевания и минимизируют демиелинизацию, но лечения от этого заболевания нет, и пациенты по-прежнему остаются с инвалидностью. Современные методы лечения направлены на подавление периферической иммунной атаки центральной нервной системы и воспалительной демиелинизации, но нейродегенеративные аспекты заболевания оказались более сложными для замедления, особенно у пациентов с прогрессирующим РС.

Потеря зрения — один из самых распространенных симптомов рассеянного склероза и часто один из первых, замечаемых пациентами. Проблемы со зрением возникают в результате повреждения зрительного нерва, соединяющего глаз с мозгом, или нарушения координации мышц глаза.

«Ретиногенная система, которая включает нейроны, которые расширяют свои аксоны через зрительный нерв до таламуса в мозге, является идеальной моделью для исследования РС, потому что к ней легко получить доступ для терапевтического вмешательства, едва заметные изменения можно легко обнаружить и зрительный путь поражен почти у половины всех пациентов с этим заболеванием «, — сказал доктор Вернебург.

Глубокая синаптическая потеря наблюдалась на животных моделях, так как микроглия поглощала и устраняла пресинаптические связи. Микроглия — это иммунные клетки центральной нервной системы, которые становятся ключевыми игроками в регуляции структуры нервной системы в норме и патологии. Одна из огромного числа функций, выполняемых микроглией в мозге, аналогична роли, которую макрофаги выполняют в иммунной системе: очищение клеток от распада и мертвых нейронов.

«Мы нашли белок C3 в изобилии в синапсах», — сказал Вернебург.

C3 обычно не обнаруживается в ткани мозга взрослого человека. Белок C3 обычно обнаруживается только в нервной ткани на стадиях развития мозга, когда синапсы обрезаются. Синаптическая обрезка устраняет слабый или неиспользованный синапс, поскольку мозг созревает, чтобы помочь эффективности и сохранить энергию.

В случае демиелинизирующего заболевания неизвестно, почему вырабатывается и активируется С3. Этот белок комплемента связывается с синапсами, посылая микроглии сигнал о том, что в противном случае здоровый синапс должен быть устранен. Это приводит микроглию к атаке синапсов.

Шафер в сотрудничестве с Гуанпином Гао, доктором философии, профессором биомедицинских исследований Пенелопой Бут Роквелл, профессором микробиологии и физиологических систем, директором UMMS Horae Gene Therapy Center и Viral Vector Core, а также со-директором Институт редких заболеваний Ли Вейбо использовал метод генной терапии и адено-ассоциированный вирус для доставки Crry, ингибитора C3, особенно в синапсы в зрительной системе, оставляя остальную часть мозга нетронутой, чтобы увидеть, можно ли избавиться от синапсов и зрение сохранено. Crry является естественным ингибитором белков комплемента, таких как C3. Эти регуляторы помогают защитить клетки или ткани от нежелательного воздействия со стороны иммунной системы.

После введения AAV в цепь Crry локализовался в синапсах и успешно сохранил их, связавшись с C3, чтобы микроглия не могла их повредить.

«В результате этого торможения мы увидели улучшение функции зрения у мышей», — сказал Вернебург.

Шафер сказал, что защитные эффекты AAV-доставленного ингибитора специфичны для зрительной цепи. «Вполне возможно, что методы лечения, направленные на разные контуры мозга, можно использовать для защиты от синаптического повреждения при других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера».

Spread the love