Исследователи выявляют устойчивость раковых клеток к устойчивости к Т-клеточной терапии CAR

рак

Некоторые раковые клетки отказываются умирать, даже несмотря на мощные клеточные иммунотерапии, такие как Т-клеточная терапия CAR, и новые исследования, проведенные в онкологическом центре Абрамсона при Университете Пенсильвании, проливают свет на причины. В новом исследовании ученые описывают, как путь рецептора смерти в самой раковой клетке играет центральную роль в определении ее реакции на Т-клетки CAR. Это первое исследование, которое показывает, что естественные особенности рака могут влиять на реакцию на Т-клетки CAR, и что раковые клетки могут стимулировать развитие дисфункции Т-клеток CAR. Полученные данные могут послужить руководством для будущей иммунотерапии у пациентов, у которых рак крови устойчив к терапии CAR T. Результаты, опубликованные сегодня в Cancer Discovery, журнале Американской ассоциации исследований рака.
                                                                                       

Т-клеточная терапия CAR модифицирует собственные иммунные Т-клетки пациента, которые собираются и перепрограммируются для потенциального поиска и уничтожения раковых клеток. После вливания обратно в тела пациентов эти клетки размножаются и атакуют, нацеливаясь на клетки, которые экспрессируют белок, называемый CD19. При остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) от 10 до 20 процентов пациентов имеют заболевание, устойчивое к Т-клеткам CAR, но до сих пор исследователи не понимали, почему.

«Большинство теорий сосредоточено вокруг дефекта в Т-клетках, но мы показали, что проблема заключается в важном пути передачи сигналов смерти в самой раковой клетке, который не позволяет Т-клетке выполнять свою работу, «сказал соавтор исследования Марко Руэлла, доктор медицинских наук, доцент кафедры гематологии и онкологии в Медицинской школе Перельмана в Университете Пенсильвании и член Центра клеточной иммунотерапии в онкологическом центре им. Абрамсона Пенна. Со-старший автор Руэллы — Саар Гилл, доктор медицинских наук, доцент кафедры гематологии и онкологии в Пенсильвании.

Исследователи сначала выполнили скрининг на основе CRISPR/Cas9 всего генома клеточной линии ALL, известной как Nalm6, чтобы изолировать пути, связанные с резистентностью. CRISPR — это инструмент редактирования генов, который может эффективно нацеливать определенные участки генетического кода, а также модифицировать ДНК в точных местах для экспериментов и, в некоторых случаях, для лечения. Клетки были отредактированы на предмет потери функции отдельных генов и объединены с Т-клетками CAR в течение 24 часов для определения пути, определяющего первичное сопротивление.

Команда обнаружила, что во ВСЕХ клетках, сопротивляющихся атаке CAR T, было истощение генов, вовлеченных в активацию пути гибели клеток (FADD, BID, CASP8 и TNFRSF10B) и обогащение генов, необходимых для сопротивления пути гибели клеток (CFLAR, TRAF2 и BIRC2). Когда они тестировали это на животных моделях, эффект был даже больше, чем тот, который они наблюдали in vitro. Первоначально исследователи были озадачены этим несоответствием, что побудило их изучить влияние рака на Т-клетки, пытающиеся его убить. Это привело их к открытию, что длительное выживание раковых клеток приводит к дисфункции Т-клеток.

Затем команда исследовала клиническую значимость этих результатов с использованием педиатрических образцов пациентов из предыдущих испытаний Т-ТАР путем анализа генов в лейкозных клетках и в Т-клетках — до и после инфузии — от респондеров и нереспондеров. Они обнаружили, что ранее идентифицированные сигнальные пути в раковых клетках были напрямую связаны с реакциями на терапию CAR у пациентов из двух клинических испытаний, что также позволяет предположить, что передача сигналов рецептора смерти является ключевым регулятором первичной устойчивости к терапии CAR T-клетками при ALL.

«Теперь мы знаем, что резистентность возникает в двух фазах: первоначальная устойчивость раковых клеток к смерти, за которой следует способность рака нарушать функцию Т-клеток», — сказал один из первых авторов Натан Сингх, доктор медицинских наук, MS, который возглавлял работать в то время как он был постдокторским исследователем с доктором Карлом Джуном, профессором иммунотерапии им. Ричарда Уэйна и директором Центра клеточной иммунотерапии. В настоящее время Сингх является доцентом кафедры медицины в Медицинской школе Вашингтонского университета в Сент-Луисе и научным сотрудником онкологического центра Siteman. «Вместе это приводит к отказу Т-клеток CAR, что позволяет прогрессировать заболеванию».

Исследователи говорят, что эти результаты предполагают, что использование донорских Т-клеток для производства ЦАР может привести к тем же барьерам, что и клетки, используемые от пациента.

«Это также даст информацию для будущих исследований, посвященных изучению новых и улучшенных Т-клеток CAR, способных преодолевать это сопротивление, наряду с терапией, направленной на дефектный сигнальный путь в раковых клетках», — сказал Гилл./p>

Spread the love