Неверное скручивание ДНК в белых кровяных клетках повышает риск развития диабета 1 типа

dna
                Кредит: CC0 Public Domain

Известно, что генетика или унаследованный геном является основным фактором риска аутоиммунных заболеваний, таких как диабет 1 типа. В клетках человека геном человека — около шести футов ДНК — сжимается в микрометровом пространстве ядра посредством трехмерного процесса складывания. Специализированные белки декодируют генетическую информацию, читая инструкции из нашего генома в определенной последовательности. Но что происходит, когда изменение последовательности приводит к неправильной интерпретации инструкции, вызывая патогенное неправильное сворачивание ДНК внутри ядра? Могут ли различные модели складывания сделать нас более восприимчивыми к аутоиммунным заболеваниям?
                                                                                       

Теперь, в своем первом в своем роде исследовании, исследователи из Penn Medicine обнаружили у мышей, что изменения в последовательности ДНК могут вызвать неправильное складывание хромосом, что повышает риск развития диабета 1 типа. , Исследование, опубликованное сегодня в Immunity, показало, что различия в последовательностях ДНК кардинально изменили способ сворачивания ДНК внутри ядра, что в конечном итоге сказалось на регуляции — индукции или репрессии — генов, связанных с развитием типа 1. сахарный диабет.

«Хотя мы знаем, что люди, которые наследуют определенные гены, имеют повышенный риск развития диабета 1 типа, было мало информации о лежащих в основе молекулярных факторах, которые способствуют связи между генетикой и аутоиммунитетом», — сказал старший автор исследования Гольназ Вахеди, доктор философии, доцент кафедры генетики в Медицинской школе Перельмана в Университете Пенсильвании и член Института иммунологии и Института эпигенетики Пенна. «Наше исследование впервые демонстрирует, как неправильное сворачивание ДНК — вызванное изменением последовательности — способствует развитию диабета 1 типа. При более глубоком понимании мы надеемся создать основу для разработки стратегий, направленных на то, чтобы обратить вспять неправильное сворачивание ДНК и изменить ход диабета 1 типа. «

Аутоиммунные заболевания, которые поражают до 23,5 миллионов американцев, возникают, когда иммунная система организма атакует и разрушает здоровые органы, ткани и клетки. Существует более 80 видов аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и диабет 1 типа. При диабете 1 типа поджелудочная железа перестает вырабатывать инсулин, гормон, который контролирует уровень сахара в крови. Белые кровяные клетки, называемые Т-лимфоцитами, играют важную роль в разрушении инсулин-продуцирующих бета-клеток поджелудочной железы.

До настоящего времени мало что было известно о степени, в которой изменение последовательности может вызывать необычное свертывание хроматина и, в конечном итоге, влиять на экспрессию генов. В этом исследовании исследователи из Penn Medicine создали геномные карты сверхвысокого разрешения для измерения трехмерного свертывания ДНК в Т-лимфоцитах у двух линий мышей: чувствительных к диабету и устойчивых к диабету мышей. Два штамма мышей имеют шесть миллионов различий в геномной ДНК, что аналогично количеству различий в генетическом коде между любыми двумя людьми.

Команда Penn во главе с Вахеди и соавторами Марией Фасолино, доктором наук, докторантом в области иммунологии, и Наоми Голдман, аспирантом PSOM, обнаружили, что ранее определенные регионы, связанные с инсулин-диабетом, были также наиболее гиперфолдированные области в Т-клетках мышей с диабетом. Затем исследователи использовали технику визуализации с высоким разрешением, чтобы подтвердить неправильное свертывание генома у мышей, чувствительных к диабету. Важно отметить, что они обнаружили, что изменение складчатости происходило до того, как мышь заболела диабетом. Исследователи предполагают, что наблюдение может послужить диагностическим инструментом в будущем, если исследователи смогут идентифицировать такие гиперразвернутые области в Т-клетках человека.

После установления того, где хроматин неправильно разворачивается в Т-клетках у мышей, исследователи попытались изучить экспрессию генов у людей. Благодаря сотрудничеству с Программой анализа поджелудочной железы человека они обнаружили, что тип гомологичного гена у людей также демонстрирует повышенные уровни экспрессии в иммунных клетках, проникающих в поджелудочную железу человека.

«Хотя требуется гораздо больше работы, наши результаты подталкивают нас к более механистическому пониманию связи между генетикой и аутоиммунными заболеваниями — важный шаг в выявлении факторов, влияющих на наш риск развития таких состояний, как диабет 1 типа», Вахеди сказал.

Spread the love