Сдвигающие форму стволовые клетки являются ключом к метастазированию рака и уклонению от иммунитета

Стволовые клетки, изменяющие форму, являются ключом к метастазированию рака и уклонению от иммунитета
                Пластичность развития является ключом к способности рака распространяться и уклоняться от обнаружения иммунной системой. Это изображение иллюстрирует параллели между нормальным развитием легких (вверху) и метастазированием опухоли легких (внизу). Кредит: Сэм Велкерс

Точно так же, как люди имеют тенденцию застревать на своем пути, когда они становятся старше, клетки тоже. Нейроны в мозгу однажды не решают стать клетками сердца; клетки кожи восстанавливают раны клетками кожи, а не клетками почек.
                                                                                       

Раковые клетки, с другой стороны, похожи на вечных подростков. Они постоянно примеряют разные личности и роли, что отчасти делает их такими сложными для контроля.

В исследовании, опубликованном 10 февраля в журнале Nature Medicine, группа ученых из онкологического центра Memorial Sloan Kettering и Weill Cornell Medicine сообщает, что это изменение формы развития является ключом к способности рака распространяться (метастазировать) и взаимодействовать с иммунной защитой организма.

«Мы уже давно знаем, что по мере роста раковые клетки становятся более примитивными в плане развития или похожими на стволовые клетки», — говорит Эшли Лауни, биолог по раку и первый автор исследования, который проводил эту работу как аспирант в Институте Слоана Кеттеринга, а ныне доцент кафедры физиологии и биофизики в Weill Cornell Medicine. «В этом исследовании мы смогли определить конкретные типы клеток, которые формируют первичные опухоли, и сравнить их с теми, которые составляют отдаленные метастазы».

Сосредоточившись на раке легких, команда обнаружила, что типы клеток в первичных опухолях и метастазах падают вдоль спектра клеток, которые восстанавливают поврежденную ткань. Типы клеток при распространении рака еще более примитивны, чем клетки первичной опухоли.

Полученные данные дают более глубокое понимание метастазирования рака, говорит Джоан Массагу, директор Института Слоана Кеттеринга и соавтор статьи в статье.

«Эти результаты фокусируют наше внимание на ключевой роли типов регенеративных клеток в воссоздании опухолей в новых местах», — говорит он. «Мы все больше и больше понимаем, что раковые клетки выбирают нормальные пути развития и заживления ран для достижения своих собственных целей».

Это коварная стратегия, но она открывает возможности для потенциального лечения, объясняет он.

В исследовании участвовали совместные усилия, в котором использовался опыт руководителя программы вычислительной и системной биологии SKI Даны Пеер, другого соавтора статьи и врача-ученого MSK Чарльза Рудина.

Спектр примитивных государств

В январе 2020 года лаборатория Massagué показала, что маркеры заживления ран можно использовать для отслеживания раковых клеток, когда они отделяются от первичной опухоли и распространяются в другое место. Лаборатория также обнаружила, что изолированные опухолевые клетки могут оставаться незамеченными в организме, приобретая определенные свойства стволовых клеток.

В этом новом исследовании команда использовала образцы тканей человека и мышиные модели, чтобы охарактеризовать особенности и поведение опухолевых клеток на каждом этапе пути — от первичной опухоли до разрушения отдельных опухолевых клеток до полномасштабных метастазов. , На этом пути они обнаружили ряд типов клеток, которые отражали те, которые участвуют в развитии легких.

Ученые определили эти типы клеток, комбинируя два метода. Первый называется одноклеточным РНК-секвенированием (scRNA-seq). Это позволяет исследователям измерить, какие гены включены в тысячи отдельных клеток одновременно. Команда выполнила scRNA-seq на более чем 40000 отдельных клеток из 17 образцов, полученных от людей с раком легкого, которых лечат в MSK. Затем они использовали передовые вычислительные методы для интерпретации этого количества данных. Доктор Пеер привела вычислительную экспертизу своей команды к решению этой проблемы.

В результате была получена карта полного спектра типов клеток, присутствующих в нормальной ткани, первичном раке легких и метастазах рака легкого. Из этого анализа стало ясно, что структура типов клеток в первичных опухолях различима по сравнению с типами клеток в метастатических опухолях.

В первичных опухолях легких они обнаружили типы клеток, участвующих в восстановлении легкого после травмы — такого рода, что происходит, например, всякий раз, когда человек вдыхает сажу или табак. Однако эти опухолевые клетки были склонны к путанице в идентичности. Они отображали маркеры нескольких личностей одновременно.

В метастатических опухолях легких большинство клеток переместилось еще дальше во времени, чтобы напоминать стволовые клетки, которые первыми вызывают легкие во время эмбрионального развития. Команда считает, что такая низкая степень дифференцировки помогает метастатическим клеткам возобновить рост в новом месте.

«Мы наблюдали, как метастатическая клетка кооптирует самые ранние эмбриональные программы и имитирует формирование органов», — говорит доктор Пеер. «Таким образом, метастазирование можно рассматривать как дисфункциональный орган, который растет не в том месте».

В основе способности раковых клеток получать доступ к таким программам, которые привязаны к взрослым клеткам, объясняет она, лежит пластичность. «Мы начинаем понимать, что пластичность является ключевым признаком рака», — говорит она.

Out-SOX’с иммунной системой

Два ключевых сигнала развития участвуют в создании всех типов клеток, из которых состоит легкое: белки SOX2 и SOX9. Посредством анализа scRNA-seq исследователи обнаружили, что опухолевые клетки, пытающиеся возобновить рост в отдаленном месте, включают SOX2. Это программирует клетки вести себя как эмбриональные стволовые клетки. Опухолевые клетки становятся склонными к образованию типа клеток, которые образуют легочную ткань во время эмбрионального развития. Полноценные метастазы, с другой стороны, в основном состоят из клеток, которые продуцируют SOX9. Они более привержены регенерации специализированных типов клеток легких.

Чтобы исследовать, как иммунная система реагирует на оба этих примитивных типа клеток, ученые использовали ранее разработанную для мышей модель метастазирующего рака легких. Оказывается, что статус дифференцировки опухолевых клеток — это разница между жизнью и смертью этих клеток. Более подобные стволовым клеткам клетки, инициирующие метастазирование, которые включают SOX2, ведут себя так, что делают их более заметными для иммунных клеток, называемых клетками естественных киллеров (NK). NK-клетки легко обнаруживают эти SOX2-активированные клетки, когда они пытаются делиться и разрушать их. Клетки, которые включают SOX9, напротив, остаются незамеченными NK-клетками. По этой причине в основной массе метастазов мало клеток SOX2, в то время как они обогащаются клетками SOX9.

«Клетки SOX2 должны быстро стать SOX9, иначе они погибнут от рук NK-клеток», — объясняет доктор Массагуэ.

«Именно пластичность раковой клетки позволяет ей выжить», — добавляет доктор Пеер.

Исследователи утверждают, что эти результаты должны побудить раковых биологов по-разному думать о том, как лучше всего лечить метастатический рак. Например, лечение, которое убивает клетки, составляющие основную часть метастатической опухоли, может не остановить клетки, которые в первую очередь вызывают метастазирование.

«Во многих отношениях именно эти клетки, инициирующие метастазирование, мы хотели бы иметь возможность специфически нацеливаться», — говорит доктор Лауни, который также является доцентом вычислительной геномики рака в вычислительной биомедицине в HRH Prince Alwaleed. Бин Талал Бин Абдель Азиз Институт вычислительной биомедицины им. Вейля Корнелла. «Но избавление от этих смертельных и одиночных клеток, инициирующих метастазирование, вероятно, потребует иных стратегий, чем те, которые врачи используют для лечения первичной опухоли или даже полномасштабного метастазирования».

Команда сейчас работает над разработкой такой терапии ./p>

Spread the love