Нацеливание перевёрнутых иммунных клеток на лечение рака

Таргетирование иммунных клеток перебежчика для лечения рака
                Пинг-Чи Хо, ассоциированный член Лозаннского отделения Института исследования рака им. Людвига. Кредит: исследование рака Людвига

Исследование Ludwig Cancer Research выявило механизм, с помощью которого регуляторные Т-клетки, которые подавляют иммунные ответы, адаптируют свой метаболизм для процветания в суровых микроокружениях опухоли. Этот механизм, как выяснилось в исследовании, задействован исключительно регуляторными T-клетками (Tregs), которые находятся в опухолях и могут быть нарушены, чтобы избирательно воздействовать на такие Tregs и усиливать эффекты иммунотерапии рака.
                                                                                       

«Давно известно, что Tregs, обнаруженные в опухолях, защищают раковые клетки от иммунной атаки, поэтому противодействие Tregs было бы важной стратегией иммунотерапии рака», — говорит Пинг-Чо Хо, ассоциированный член Лозаннского отделения Людвига. Институт исследований рака, который руководил исследованием. «Но основным препятствием для таких вмешательств является то, что системное подавление активности Treg может вызвать серьезные аутоиммунные реакции. Мы обнаружили потенциальный подход к преодолению этой проблемы, который избирательно нацелен на Tregs в опухолях и, следовательно, может предотвратить такие неблагоприятные эффекты»./р>

Tregs играют важную роль в здоровых тканях, где они предотвращают аутоиммунные заболевания и способствуют заживлению ран. Но, когда его вовлекают в опухоли, Трегс также мешает противораковым иммунным реакциям и иммунотерапии. Текущее исследование, опубликованное в Nature Immunology, идентифицирует белок, который управляет метаболической адаптацией внутриопухолевых Tregs. Исследователи показывают на модели меланомы на мышах, что нацеливание этого белка антителом значительно повышает эффективность иммунотерапии, не вызывая аутоиммунных побочных эффектов.

Ядра опухолей часто кислые и лишены кислорода и жизненно важных питательных веществ, что заставляет резидентные клетки адаптировать свой метаболизм для выживания. Хо и аспирант Хайпин Ван подозревали, что эти адаптации могут также выявить уязвимости, уникальные для внутриопухолевых изменений. Чтобы выявить эти уязвимости, они проанализировали набор данных по экспрессии генов Treg в опухолях молочной железы и крови, собранный несколько лет назад лабораторией директора Людвига МСК Александра Руденского.

Они обнаружили, что эти и другие внутриопухолевые Tregs экспрессировали высокие уровни генов, вовлеченных в поглощение и метаболизм липидов, в частности, CD36, рецептор, участвующий в импорте липидов. Анализ Tregs от пациентов с меланомой человека, проведенный исследователями Людвиг Мемориал Слоан Кеттеринг (MSK) Тахой Мергхуб и Джеддом Вулчком, дал аналогичные результаты.

Чтобы исследовать роль CD36 во внутриопухолевых Tregs, исследователи создали мышей, у которых отсутствовал ген CD36 только в их клетках Treg, и прижили их меланомой. «Мы обнаружили, что опухолевая нагрузка была снижена у мышей с дефицитом CD36, — говорит Ван, — и количество и функциональность Tregs снижались только в опухолях, а не в других здоровых тканях мышей».

Дефицит CD36 индуцировал во внутриопухолевых заболеваниях форму самоубийства клеток, известную как апоптоз, который был вызван снижением здоровья и количества митохондрий — генераторов энергии клеток. Дальнейшие исследования показали, что CD36 поддерживает активность PPARβ, белка, необходимого для генеза и функционирования митохондрий.

Лечение мышей с опухолями меланомы антителом к ​​CD36 приводило к снижению внутриопухолевых Tregs, которое не наблюдалось у генетически идентичных контрольных мышей. Когда это антитело было объединено с иммунотерапией, известной как блокада PD-1, которая стимулирует атаку Т-клеток на раковые клетки, рост опухоли значительно замедлился, продлевая выживание мышей «. Нацеливая CD36 с антителом, мы не просто создают проблемы для внутриопухолевых изменений, мы также создаем проблемы для способности опухоли поддерживать иммуносупрессивную микросреду и препятствовать иммунотерапии «, — говорит Хо.

Лаборатория Хо в настоящее время работает над тем, чтобы перевести эти результаты в потенциальную терапию рака, изучая, как нацеливание на CD36 можно сочетать с другими вмешательствами, чтобы более широко отключать Tregs избирательно в опухолях. Они также изучают, какие другие виды солидных опухолей содержат Tregs, которые зависят от CD36 для выживания.

Spread the love