Устройство наноразмера «раскрывает» раковые клетки у мышей и выявляет их иммунной системе

Наноразмерное устройство
                Микроскопическое изображение наночастиц, использованных в исследовании. Черная шкала имеет размер 100 нм. Кредит: Джордан Грин и Стефани Ценг

Ученые из Johns Hopkins сообщают, что они разработали и успешно протестировали экспериментальный сверхмалый пакет, способный доставлять молекулярные сигналы, которые маркируют имплантированные раковые клетки человека у мышей и делают их видимыми для разрушения иммунной системой животных. По словам исследователей, новый метод был разработан для того, чтобы доставить иммунное устройство «незакрытому» устройству непосредственно к раковым клеткам.
                                                                                       

Обычная иммунная терапия обычно направлена ​​на манипулирование клетками иммунной системы пациентов с целью повышения их способности уничтожать рак или на инъекционные наркотики, которые делают то же самое, но часто имеют токсические побочные эффекты.

Результаты экспериментов с проверкой концепции были опубликованы онлайн 7 февраля в Известиях Национальной академии наук.

Отличительной чертой биологии рака является способность опухолевой клетки по существу скрываться от клеток иммунной системы, чья работа заключается в выявлении и уничтожении раковых клеток. По словам исследователей, современные клеточные иммунотерапии, особенно CAR-T, требуют от ученых химического изменения и улучшения собственных собранных Т-клеток иммунной системы пациента — дорогой и длительный процесс. Другим оружием в арсенале иммунотерапии являются лекарства, в том числе так называемые ингибиторы контрольных точек, которые имеют широкие эффекты и часто приводят к нежелательным побочным эффектам, связанным с иммунной системой, включая повреждение нормальной ткани.

Напротив, команда Джона Хопкинса искала терапию иммунной системы, которая может работать как лекарство, но которая также индивидуально проектирует опухоль и окружающую ее среду, чтобы привлечь к ней клетки иммунной системы, говорит доктор философии Джордан Грин

Грин — директор лаборатории биоматериалов и доставки лекарств и профессор биомедицинской инженерии в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса. «И наш процесс происходит полностью внутри тела, — говорит Грин, — не требуя никаких внешних манипуляций с клетками пациента».

Чтобы разработать новую систему, Грин и его команда, в том числе Стефани Ценг, доктор философии, научный сотрудник отдела биомедицинской инженерии в Johns Hopkins, воспользовались тенденцией раковой клетки усваивать молекулы из окружающей среды. «Раковым клеткам проще генетически манипулировать, потому что их ДНК стала бесполезной, они быстро делятся, и у них нет типичных сдержек и противовесов нормальных клеток», — говорит Грин.

Команда создала наночастицу на основе полимера — крошечный кейс, который проскальзывает внутрь клеток. Они направляли наночастицы к раковым клеткам, вводя их непосредственно в опухоли животных.

«Метод наночастиц, который мы разработали, широко применим ко многим солидным опухолям, несмотря на их вариабельность на уровне индивидуума и типа опухоли», — говорит Грин, также являющийся членом онкологического центра Джона Хопкинса Киммела.

Оказавшись внутри клетки, водорастворимые наночастицы медленно разлагаются в течение дня. Он содержит кольцо ДНК, называемое плазмидой, которое не интегрируется в геном и в конечном итоге разрушается при делении раковой клетки, но остается достаточно активным, чтобы изменить выработку белка в клетке.

Дополнительный геномный материал из плазмиды заставляет опухолевые клетки продуцировать поверхностные белки, называемые 4-1BBL, которые работают как красные флаги, говоря: «Я раковая клетка, активирую защиту». Плазмида также заставляет раковые клетки выделять химические вещества, называемые интерлейкинами, в пространство вокруг клеток. Метки и интерлейкины 4-1BBL подобны магнитам для клеток иммунной системы, и они стремятся убить внешне выглядящие раковые клетки.

«По сути, мы заставляем опухоль открываться и инструктируем иммунные клетки, чтобы убить ее», — говорит Ценг.

В своих экспериментах на животных Ценг и команда Джона Хопкинса вводили нагруженные наночастицы в опухоли, созданные имплантацией мышей либо клеток меланомы человека, либо клеток рака толстой кишки.

Контрольная группа мышей, которым имплантировали клетки меланомы, систематически получала иммунотерапевтическое лекарственное средство, известное как антитело против PD-1. Все эти мыши умерли быстро, в течение 2,5–3 недель, из-за роста опухоли.

Затем исследовательская группа инъецировала другим группам мышей, которым также вводили раковые клетки, наночастицы, содержащие только один или оба «незакрытых» сигнала — генетически кодированные метки 4-1BBL и интерлейкины. У мышей с имплантированными меланомами наночастицы, которые объединяли два сигнала, оказывали более сильное действие, чем один из этих сигналов. Медиана или средняя точка выживания мышей с пакетом комбо-сигналов составила 40 дней, и около 20% из них дожили до конца 60-дневного периода исследования.

Исследователи также увидели, что у некоторых мышей из группы, получавшей лечение меланомой, развилось витилиго, состояние, при котором клетки кожи теряют свой пигмент. Это происходит и у людей, в том числе у людей, проходящих иммунотерапию по поводу меланомы. «Обычно считается, что витилиго у пациентов с меланомой является признаком того, что иммунотерапия работает, и иммунотерапия распространяется на другие части тела, где находятся другие меланоциты», — говорит Ценг.

Опухоль уменьшилась у всех мышей с имплантированными опухолями толстой кишки, которые получили наночастицы с обоими сигналами, и они выжили в течение всего 60-дневного периода исследования. Когда исследователи повторно вводили раковые клетки толстой кишки человека в стороны мышей, противоположные исходным опухолям, в отличие от контрольных по возрасту, вновь имплантированные раковые клетки не образовывали опухоли, что свидетельствовало о длительном эффекте усиленной иммунной системы.

Spread the love