Исследование раскрывает роль мембраносвязанного белка в развитии и функционировании Т-клеток человека.

Основные сведения из небольших образцов
                Микрофотографии, показывающие, что нормальный белок FCHO1 агрегирует в кластерах на клеточной мембране (слева), в то время как мутантная форма обнаруживается в крупных случайно распределенных скоплениях внутри клетки (справа). Кредит: Klein/LMU/NComms

Все биологические клетки связаны липидным бислоем, известным как плазматическая мембрана. Кроме того, клетки высших организмов содержат специализированные внутриклеточные мембранные компартменты, которые взаимодействуют друг с другом и с плазматической мембраной. Высокодинамичное функциональное взаимодействие между этими мембранными системами играет жизненно важную роль во многих биологических процессах и имеет важное значение для нормальной функции клеток и выживания. Новый отчет, опубликованный группой исследователей во главе с Кристофом Кляйном (профессор педиатрии в детской больнице доктора фон Хаунера, которая является частью медицинского центра LMU), проливает новый свет на действия ключевого компонента этой сети и раскрывает его значение для развития и функционирования Т-клеток человека. Новые результаты появляются в онлайн-журнале Nature Communications.
                                                                                       

Исследования Кляйна сосредоточены на редких генетических заболеваниях, которые проявляются в раннем возрасте и чья этиология неизвестна. В настоящее время первым шагом к пониманию такого расстройства является выявление генетических мутаций, ответственных за состояние. «В случае, который касается нас здесь, мы смогли идентифицировать мутации в одном конкретном гене в когорте из 10 пациентов, определенных глобальным альянсом Care-for-Rare, который я инициировал несколько лет назад. Этот ген кодирует ключевой белок называется FCHO1, который находится на плазматической мембране «, объясняет Кляйн. «В целом, мы обнаружили шесть различных мутаций в этом гене, каждая из которых влияет на нормальную функцию белка». Все пострадавшие дети страдают от серьезного, угрожающего жизни иммунодефицита, связанного с нарушением функции Т-клеток. Эти генетические исследования подразумевают, что FCHO1 участвует в важном биологическом процессе.

Этот вывод подтверждается ранее полученными данными о том, что FCHO1 действует на ранней стадии в процессе клатрин-опосредованного эндоцитоза (CME). CME отвечает за поглощение жидкостей и извлечение белков из клеточной мембраны в местах, которые отмечены связыванием белка клатрина с его внутренней поверхностью. Это взаимодействие запускает инволюцию мембранного пластыря, образуя покрытую клатрином яму, которая затем округляется и сжимается, образуя «покрытый пузырь». Поэтому можно ожидать, что мутации в FCHO1 нарушат этот процесс, что, в свою очередь, может объяснить иммунодефицит, наблюдаемый у пораженных детей. Чтобы проверить эту гипотезу, Marcin Łyszkiewicz и Natalia Ziętara — совместные первые авторы исследования — намеревались охарактеризовать последствия различных мутаций для биологической роли FCHO1 в определенных экспериментальных условиях. Действительно, их результаты продемонстрировали, что шесть мутаций привели к неправильной локализации FCHO1 или иным образом помешали его способности взаимодействовать с его нормальными партнерами по связыванию. Таким образом, эти данные указывают на то, что иммунологические дефекты, наблюдаемые в когорте пациентов, можно объяснить неспособностью инициировать эндоцитоз на плазматической мембране.

Чтобы исследовать влияние потери FCHO1 на клеточном уровне, Жишкевич и его коллеги удалили ген в культивируемой линии Т-клеток и обнаружили, что мутантные клетки не смогли удалить активированный рецептор Т-клеток из плазмы. мембрана. Этот рецепторный белок экспрессируется на поверхности Т-клеток и имеет решающее значение для контроля их иммунологических функций. После активации он индуцирует различные сигнальные пути, которые регулируют иммунный ответ клетки, который впоследствии должен быть снова отключен в соответствующее время. «Несбалансированная передача сигналов может привести либо к иммунодефицитам, подобным тем, которые наблюдаются у наших пациентов, либо вызвать аутоиммунные заболевания», — говорит Кляйн.

До настоящего времени значение белка FCHO1 для иммунологической функции не было признано — возможно, из-за того, что его связь с тяжелым комбинированным иммунодефицитом у детей так долго игнорировалась. «Наше исследование является очень хорошим примером того, как систематические исследования пациентов с редкими генетическими заболеваниями могут способствовать открытию новых генов и сигнальных путей, которые регулируют дифференцировку и функции клеток, которые управляют иммунной системой», — говорит Кляйн. Результаты этого исследования не только позволят провести молекулярную диагностику этого состояния, но также улучшат качество рекомендаций, которые генетические консультанты могут дать пострадавшим семьям. Кроме того, результаты дают новое понимание фундаментальных функций иммунной системы человека на клеточном уровне. В сотрудничестве с международной исследовательской сетью фонда «Забота о редких» Кляйн и его партнеры продолжат исследовать сложную сеть белков, которая управляет поведением иммунной системы.

Spread the love