От скорпиона до иммунотерапии: команда повторно использует природный токсин для CAR T

От скорпиона к иммунотерапии: город надежды повторно использует природный токсин для ЦАР Т
                Синий обозначает ядра клеток (большой: опухолевая клетка; маленький: Т-клетка). Агрегация желтого цвета на границе раздела между двумя клетками представляет собой формирование иммунного синапса, ключевого индикатора активации Т-клеток, который приведет к гибели опухоли. Кредит: Город Надежды

Ученые города надежды разработали и протестировали первую терапию Т-клетками химерного рецептора антигена (CAR) с использованием хлортоксина (CLTX), компонента яда скорпиона, для направления Т-клеток на клетки опухоли головного мозга, согласно опубликованному доклиническому исследованию сегодня в <я> Наука трансляционной медицины. Учреждение также открыло первое клиническое исследование на людях, которое использовало терапию.
                                                                                       

CARs обычно включают последовательность моноклональных антител в своем нацеливающем домене, позволяя T-клеткам CAR распознавать антигены и убивать опухолевые клетки. Напротив, CLTX-CAR использует пептидную последовательность из 36 аминокислот, сначала выделенную из яда скорпиона смертельного сталкера, а теперь разработанную для использования в качестве домена распознавания CAR.

Глиобластома (GBM), наиболее распространенный тип опухоли головного мозга, также входит в число самых смертоносных раковых заболеваний человека, согласно данным Американского общества по борьбе с раком. Это особенно трудно лечить, потому что опухоли распространены по всему мозгу. Усилия по разработке иммунотерапии, в том числе Т-клеток CAR, для GBM также должны иметь высокую степень гетерогенности в этих опухолях.

Для исследования исследователи City of Hope использовали опухолевые клетки в образцах резекции от группы пациентов с GBM, чтобы сравнить связывание CLTX с экспрессией антигенов, которые в настоящее время исследуются в качестве мишеней T-клеток CAR, включая IL13Rα2, HER2 и EGFR. Они обнаружили, что CLTX связывается с большей долей опухолей пациентов и клеток в этих опухолях.

Связывание с CLTX включало стволовые клетки, похожие на GBM, которые, как полагают, вызывают рецидив опухоли. В соответствии с этими наблюдениями Т-клетки CLTX-CAR распознавали и убивали широкие популяции клеток GBM, игнорируя неопухолевые клетки в головном мозге и других органах. Исследовательская группа продемонстрировала, что CLTX-направленные CAR T-клетки высокоэффективны при избирательном уничтожении человеческих GBM-клеток в клеточных анализах и на моделях на животных без нацеливания на опухоль и токсичности.

«Наш CAR, включающий в себя хлоротоксин, расширяет популяции солидных опухолей, потенциально подверженных Т-клеточной терапии CAR, что особенно необходимо для пациентов с раком, который трудно поддается лечению, таким как глиобластома», — сказала Кристина Браун, доктор философии, Сеть провайдеров наследия города надежды Профессор иммунотерапии и заместитель директора Научно-исследовательской лаборатории Т-клеточной терапии. «Это совершенно новая стратегия нацеливания на терапию CAR T с CAR, включающая структуру распознавания, отличающуюся от других CAR».

Т-клетки Chlorotoxin-CAR устраняют клетки опухоли глиобластомы. Кредит: Город Надежды

Майкл Бариш, доктор философии, профессор Города Надежды и заведующий кафедрой биологии развития и стволовых клеток, начал разработку ЦАР с использованием хлортоксина для воздействия на клетки GBM. Пептид был использован в качестве визуализирующего агента для проведения операции по резекции GBM, а также для переноса радиоизотопов и других терапевтических средств к опухолям GBM.

«Подобно тому, как скорпион использует токсиновые компоненты своего яда для нацеливания и уничтожения своей жертвы, мы используем хлортоксин для направления Т-клеток нацеливание на опухолевые клетки с дополнительным преимуществом того, что Т-клетки CLTX-CAR мобильны и «активно исследует мозг в поисках подходящих целей», — сказал Бариш. «Мы на самом деле не вводим токсин, а используем свойства связывания CLTX при разработке CAR. Идея заключалась в разработке CAR, который нацеливал бы T-клетки на более широкий спектр опухолевых клеток GBM, чем другие CAR на основе антител».

«Идея состоит в том, что чем выше доля опухолевых клеток, которые можно убить в начале лечения, тем выше вероятность замедления или остановки роста и рецидива ГБМ», — добавил Бариш.

Донгру Ванг, кандидат наук в аспирантуре биологических наук Irell & Manella города Хоуп, был ведущим ученым по созданию и оптимизации платформы T-клеток CLTX-CAR и определению того, что металлопротеаза 2 матричного белка клеточной поверхности необходима для CLTX-CAR активация Т-клеток. Он добавил, что «хотя люди могут думать, что хлоротоксин — это то, что убивает клетки GBM, на самом деле их уничтожает специфическое для опухоли связывание и активация Т-клеток CAR».

Основываясь на многообещающих результатах этого исследования, исследовательская группа намеревается довести эту терапию до пациентов с диагнозом ГБМ в надежде улучшить результаты лечения этого до настоящего времени неизлечимого рака. После получения недавно одобренного разрешения Управления по контролю за продуктами и лекарствами первое клиническое исследование с использованием Т-клеток CLTX-CAR в настоящее время проводит скрининг потенциальных пациентов.

Эта работа была поддержана Фондом Бена и Кэтрин Айви в Скоттсдейле, штат Аризона, а клиническое исследование будет поддержано Фондом Маркуса в Атланте ./p>

Spread the love