Выявлен тормоз на иммунную активность, открывающий новые возможности противоопухолевой терапии

cell
                Кредит: CC0 Public Domain

Иммунная система подобна тщательно отрегулированной машине, снабженной собственными встроенными «тормозами», которые предотвращают ее чрезмерную реакцию и вызывают чрезмерное воспаление в других здоровых тканях. Эта профилактическая сеть безопасности, однако, очень уязвима, особенно при раке, где опухолевые клетки постоянно наступают на тормоза, потому что это позволяет опухолевым клеткам избегать обнаружения иммунитета.
                                                                                       

Было обнаружено несколько молекул, которые действуют как естественные тормоза для иммунной активности, что открыло двери для иммунотерапии — потенциально очень эффективного способа использования иммунной системы для атаки раковых клеток. Однако для того, чтобы иммунотерапия полностью раскрыла свой потенциал у людей, необходимо больше узнать о факторах, стимулирующих иммунитет против рака.

Теперь исследователи из Школы медицины им. Льюиса Каца в Университете Темпл (LKSOM) и онкологического центра Fox Chase впервые показывают, что молекула с названием EGR4, известная главным образом своей ролью в мужской фертильности, служит критическим тормозом для иммунная активация. Новое исследование, опубликованное онлайн 25 марта в журнале Отчеты EMBO, показывает, что удаление EGR4 — эффективное снятие тормоза — способствует активации так называемых T-клеток-киллеров, которые проникают и атакуют опухоли и тем самым повысить противоопухолевый иммунитет.

«Другие белки раннего ответа на рост, или EGR, важны для активности Т-клеток, но вопрос о том, играет ли EGR4 также роль в иммунитете, в значительной степени игнорируется», — объяснил Джонатан Соболофф, доктор медицинских наук, профессор медицинской генетики и молекулярной медицины. Биохимия в Институте онкологических исследований и молекулярной биологии им. Фелса при ЛКСОМ. «Наше исследование показывает новую сторону важности EGR4.»

р. Команда Соболоффа исследовала влияние экспрессии EGR4 в иммунных клетках в сотрудничестве с Дитмаром Дж. Каппсом, доктором философии, профессором развития клеток крови и рака в Fox Chase Cancer Center.

В первоначальных экспериментах исследователи обнаружили, что активация Т-клеток связана с активацией EGR4. Затем они показали, что нокаутирование или устранение EGR4 из иммунных клеток приводит к резкому увеличению передачи сигналов кальция и расширению популяций клеток T-помощника типа 1 (Th1). Th1-клетки, в ответ на присутствие посторонних объектов, включая опухолевые клетки, активируют цитотоксические или киллерные Т-клетки, которые затем уничтожают захватчика.

«Из нашей предыдущей работы мы знаем, что Т-клетки контролируют передачу сигналов кальция и что, когда внутриклеточный уровень кальция повышается, передача сигналов кальция может стимулировать активацию Т-клеток», — сказал доктор Соболофф.

Лаборатории Соболоффа и Каппеса затем изучили функциональное значение EGR4 для иммунитета к раку, используя модель меланомы для адаптивных мышей, в которой у некоторых животных-хозяев отсутствовала экспрессия EGR4. По сравнению с мышами с типичными уровнями EGR4 у нокаутных животных EGR4 обнаружены признаки увеличения популяции клеток Th1 и усиления противоракового иммунитета. В частности, у мышей с нокаутом EGR4 было меньше бремени опухоли легких и меньше метастазов, чем у мышей с нормальной экспрессией EGR4.

В будущей работе группы Соболоффа и Каппеса планируют продолжить изучение стратегий таргетирования EGR4. Разработка агента для целевой EGR4, в частности, может быть затруднена из-за разнообразных действий путей EGR. «Но удаление EGR4 именно из Т-клеток пациента, а затем помещение этих клеток обратно в пациента, может быть жизнеспособным иммунотерапевтическим подходом», — сказал доктор Каппес.

Spread the love