Комбинация создает мощные центральные Т-клетки памяти для клеточной терапии

t cell
                Кредит: CC0 Public Domain

Обработка Т-клеток, собранных у пациента комбинацией эпигенетического препарата и цитокина, при расширении клеток в лаборатории перепрограммирует их в более сильный тип Т-клеток, который сохраняется дольше, чем его товарищи, исследователи из Университета Техаса Доклад Онкологического центра им. М. Д. Андерсона в журнале Американской ассоциации исследований рака Cancer Immunology Research.
                                                                                       

Комбинация панобиностата и интерлейкина-21 превращает менее энергично расширяющиеся эффекторные Т-клетки, которые атакуют раковые клетки, в более пролиферативный и устойчивый тип Т-клеток центральной памяти, способный к самообновлению, обнаружила команда.

«Т-клетки центральной памяти делают почти все, что вы хотите — они сохраняются, потому что обладают высокой репликативной и пролиферативной способностью, а также обладают способностью убивать клетки, поэтому они видят, что убивают очень хорошо», — говорит старший автор Кассиан Йи , Д.м.н., профессор кафедры медицинской меланомы.

Отсутствие персистентности является одной из основных причин клеточной терапии, которая включает сбор, расширение и, в некоторых случаях, генетическую модификацию Т-клеток пациента, прежде чем вернуть их для атаки на рак, как говорит Йи.

«Производство большего количества центральных Т-клеток памяти in vitro может решить эту проблему постоянства и повысить эффективность клеточной терапии», — отмечает Йи. Клинические испытания будут необходимы, чтобы продвинуть выводы его команды в человеческих линиях Т-клеток. И ИЛ-21, и панобиностат легко доступны для использования.

Существующая клеточная терапия включает химерные рецепторные антигенные Т-клетки — генетически модифицированные для атаки на конкретную мишень и используемые для лечения В-клеточного рака крови — и инфильтрирующие опухоль лейкоциты, полученные из опухолей, используемых для лечения меланомы. Оба метода находятся в клинических испытаниях для решения других видов рака. Йи и его коллеги разрабатывают еще один метод — эндогенные Т-клетки, который идентифицирует и собирает в крови опухоль-атакующие Т-клетки. Все три метода основаны на расширении Т-клеток в лаборатории до их повторного введения пациентам.

Клеточная терапия в основном продуцирует эффекторные CD8-позитивные Т-клетки, которые полностью дифференцируются, чтобы атаковать клетки, несущие специфические антигены. Йи, первый автор Junmei Wang, доктор философии, преподаватель медицинской онкологии Melanoma, и его коллеги показали, что комбинированная терапия перепрограммирует эти эффекторные T-клетки в клетки центральной памяти.

Включение стимулирующего Т-клетки CD28

Их исследования подтвердили, что IL-21 активирует белок STAT3, который затем соединяется с промоторной областью гена, кодирующего стимулирующий Т-белок белок CD28, запуская CD28.

Их команда обнаружила, что в эффекторных Т-клетках этот процесс блокируется белками гистонов, которые переплетаются с ДНК с образованием хроматина. Этот «закрытый» статус хроматина охватывает области промотора на CD28, которые STAT поражает, чтобы активировать его.

Ацетильные группы, которые соединяются с гистоновыми белками, вызывают более «открытый» статус для транскрипции генов. Препараты, называемые ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), защищают соединение ацетильной группы и позволяют факторам транскрипции связываться с промоторными областями генов, чтобы активировать их.

Команда обработала человеческие Т-клеточные линии ингибитором HDAC вориностатом и IL-21. С помощью вориностата, расслабляющего хроматин, IL-21-генерированный STAT3 активировал CD28, что приводило к размножению Т-клеток, несущих маркеры для Т-клеток центральной памяти. Основными маркерами являются экспрессия CD28 и CD62L.

Второй раунд экспериментов с использованием ингибитора HDAC панобиностата, который менее токсичен для Т-клеток, чем вориностат, привел к еще большей экспансии Т-клеток центральной памяти. Комбинация была дана в начале процедуры расширения Т-клеток.

Чтобы дополнительно подтвердить свойства центральной памяти обработанных клеток, команда оценила экспрессию генов, участвующих в дифференцировке Т-клеток, и обнаружила, что экспрессия генов, дифференцирующих центральную память, высоко экспрессируется в идентифицированных клетках центральной памяти, генерируемых комбинацией.

Патентная заявка была подана на основе этого исследования, управление которым осуществляется в соответствии с политикой MD Anderson в отношении конфликта интересов/p>

Spread the love