Исследование переопределяет существующую догму воспалительного механизма

Исследование переопределяет exi'STING 'догму механизма воспаления
                Доктор Доминик Де Нардо и доктор философии студентка кейт балка. Кредит: Стефан Чаппаз

Белок STING (стимулятор генов интерферона) является критическим компонентом системы врожденной иммунной защиты организма, но может также способствовать развитию хронических аутоиммунных и ауто-воспалительных заболеваний.
                                                                                       

Исследователи Института биомедицины Монаша (BDI) во главе с доктором Домиником Де Нардо обнаружили механизм, лежащий в основе одного из двух сигнальных рукавов, участвующих в пути cGAS-STING. Их результаты, опубликованные в Cell Reports сегодня, важны для этой области и имеют важное значение для терапевтического воздействия на этот путь.

Помимо того, что он является основным компонентом врожденного иммунного ответа хозяина на вирусную инфекцию, путь cGAS-STING также играет ключевую роль в ряде клеточных и болезненных процессов, включая аутоиммунные заболевания (например, синдром Айкарди-Гутьера и формы волчанки), ауто-воспалительные заболевания, нейродегенеративные расстройства и рак.

Он используется в иммунотерапии рака, и исследования доклинических моделей показывают, что активация STING запускает иммунную систему хозяина для уничтожения раковых клеток.

После активации путь cGAS-STING имеет два основных результата. Одним из них является четко определенный ответ на интерферон I типа (IFN), который помогает бороться с вирусами. Вторым результатом является цитокиновый ответ, опосредованный NF-kappaB, который важен для генерации воспалительного ответа, который противодействует инфекции и помогает организму вернуться к гомеостазу.

«Но никто точно не знал, как эти цитокины делаются», — сказал доктор Де Нардо.

р. Де Нардо, руководитель группы в отделе анатомии и биологии развития, заинтересовался, прочитав научные статьи о реакции на интерферон STING, в которых лишь кратко упоминается реакция цитокинов в «одноразовых линиях».

«Как человек, которому очень нравится разбираться в механизмах, я подумал, что работа в литературе зашла недостаточно далеко», — сказал он.

«Это было интересное» неизвестное «; мы думали, что должны восполнить этот пробел в знаниях».

Считалось, что два сигнальных плеча пути cGAS-STING опосредованы одной восходящей киназой, TANK-связывающей киназой (TBK1). Используя новый подход к выбиванию TBK1 из доклинических моделей, исследователи продемонстрировали, что TBK1 важен для ответа на интерферон — в соответствии с тем, что было известно. Однако они обнаружили, что отсутствие TBK1 не влияло на выработку цитокинов, которая все еще была устойчивой.

Затем они обнаружили, что близкородственный гомолог TBK1, I-каппа-B-киназа эпсилон (IKK-epsilon), будучи выбитым, также не влияет на выработку цитокинов. Однако совместное нокаутирование как TBK1, так и IKK-эпсилона привело к потере как интерферона, так и цитокинового ответа.

«Это в основном говорит нам о том, что механизм, который управляет вторым путем цитокинов, зависит от обоих белков, но что они действуют избыточно — если один из них отсутствует, другой выполняет свою работу», — сказал доктор Де Нардо.

«Именно поэтому другие исследователи еще не разработали этот путь; они не углубились так глубоко, как мы», — сказал он.

«Мы в основном описали новую модель для этого пути, которая является захватывающей.»

«То, что мы сделали, это пересмотрели путь, который ведет к выработке цитокинов после cGAS-STING», — сказал доктор Де Нардо.

«Это также важно с точки зрения лечения людей, у которых могут быть заболевания, связанные с этим белком».

Исследователи сейчас изучают механизмы, задействованные более подробно.

р. Кандидат наук Де Нардо студентка Кэтрин Балка — первый автор статьи.

«Было действительно интересно разобраться в некоторых деталях, связанных с передачей сигналов STING, и я с нетерпением жду продолжения этих выводов», — сказала г-жа Балка.

Профессор Бенджамин Кайл, исполнительный декан факультета здравоохранения и медицинских наук Университета Аделаиды, и доцент Сет Мастерс из Института медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл были другими старшими авторами, которые внесли свой вклад в исследование ./p >

Spread the love