Пошив лечения для тройного негативного рака молочной железы

Индивидуальное лечение при тройном негативном раке молочной железы
                Исследователи из Университета Пенсильвании обнаружили, что белок Elf5 в опухолях молочной железы играет роль в прогрессировании и распространении тройного негативного рака молочной железы на животной модели. Клетки с Elf5 отмечены зеленым цветом выше. Кредит: Снахлата Сингх и Румела Чакрабарти

Иммунотерапия произвела революцию в лечении людей с различными видами рака. Но когда пациентам с тройным негативным раком молочной железы (TNBC), особенно агрессивной формой заболевания, отвечают менее 20%.
                                                                                       

«Большой вопрос в этой области: почему остальные не отвечают?» говорит Румела Чакрабарти, доцент Школы ветеринарной медицины Пенна.

В новой статье в Nature Cell Biology Чакрабарти и его коллеги освещают молекулярные детали при игре. Они нашли сигнальный путь, который можно было бы использовать у пациентов с TNBC, чтобы лучше ориентироваться на терапию в будущем. Используя мышиную модель заболевания, которая имитирует ключевые характеристики человеческого заболевания, они показали, что потеря активности белка ELF5 способствует активности другого белка, интерферон-гамма-рецептора 1. Стабилизированный интерферон-гамма-рецептор 1 приводит к активированной гамма-передаче сигналов интерферона. Это, в свою очередь, приводит к увеличению агрессии и распространения опухоли, что может быть смягчено терапевтическими средствами, которые блокируют передачу сигналов гамма-интерферона.

«Это открыло глаза, — говорит Чакрабарти, — потому что часто гамма-интерферон оказывает защитное действие при раке и обычно назначается в качестве терапии рака для некоторых пациентов. Он хорошо работает при определенных типах рака, но для определенных подтипов». мы видим, что при тройном негативном раке молочной железы блокирование гамма-интерферона может быть наилучшей стратегией для пациентов «.

Чакрабарти был глубоко знаком с биологией белка ELF5. Она начала изучать его более десяти лет назад в качестве научного сотрудника в Университете штата Нью-Йорк в Буффало, обнаружив, что его нормальная функция поддерживает беременность и лактацию. Совсем недавно, в 2012 году, она и ее коллеги опубликовали предыдущий отчет в Nature Cell Biology, в котором показано, что ELF5 может подавлять ключевой переход, который происходит для распространения рака молочной железы.

Однако эта ранняя работа не была сфокусирована конкретно на TNBC, отчасти потому, что ученым не хватало эффективной мышиной модели. В течение трех лет команда Чакрабарти разработала доклиническую модель TNBC, которая повторяла два признака заболевания: его склонность к распространению и приток иммунных клеток, который сопровождает рост опухоли.

В текущем исследовании исследователи обнаружили, что, когда опухоли этих мышей TNBC также утратили функцию белка ELF5, их течение болезни напоминало течение заболевания у человека еще более близко. «Потеря ELF5 сделала болезнь очень метастатической и очень агрессивной», — говорит Чакрабарти.

Чтобы выяснить молекулярные события, которые привели к более опасной форме TNBC, Чакрабарти и его коллеги исследовали РНК, которая экспрессировалась в опухолевых клетках мышей TNBC, опухоли которых утратили экспрессию ELF5. Они обнаружили повышенную активность интерферон-гамма-пути, вызванную, по их мнению, увеличением экспрессии рецептора этого белка. Эта потеря также привела к накоплению нейтрофилов, типа иммунной клетки, которая имеет иммуносупрессивную функцию. Напротив, нормальные клетки молочной железы, которые сохранили ELF5, обладали низким уровнем передачи сигналов гамма-интерферона.

Блокирование этой передачи сигналов с использованием антитела против гамма-рецептора 1 интерферона или путем генетической манипуляции с опухолевыми клетками для экспрессии более низких уровней рецептора вызывало рост и распространение опухолей более медленно.

Наконец, чтобы определить, могут ли эти результаты на мышиной модели иметь отношение к людям, исследовательская группа изучила генетические и белковые данные пациентов, чтобы определить их уровень экспрессии ELF5 и гамма-рецепторов интерферона. Пациенты с более низким уровнем ELF5 и более высоким уровнем рецепторов, по их наблюдениям, стали беднее; их раковые опухоли имели тенденцию распространяться раньше вокруг их тел.

Результаты, по словам Чакрабарти, должны быть тщательно изучены клиницистами, которые используют гамма-интерферон и иммунотерапию для лечения больных раком.

«Это говорит нам о том, что нам нужно более избирательно ориентироваться на пациентов, когда мы их лечим», — говорит Чакрабарти. «Может случиться так, что если у кого-то низкий уровень ELF5, ему следует назначить терапию, блокирующую интерферон-гамма-сигнализацию в дополнение к их иммунотерапии».

В будущей работе группа Чакрабарти будет углубляться в иммунологию TNBC, изучая роль, которую различные иммунные клетки играют в стимулировании метастазирования и агрессии рака. Они также надеются увидеть, соответствует ли то, что они обнаружили, в отношении гамма-сигналов интерферона при TNBC при других типах опухолей, таких как рак почки и яичников.

Spread the love