Исследование показывает, что желчные метаболиты кишечных микробов повышают иммунные клетки

Исследование Людвига МСК показывает, что желчный метаболит кишечных микробов повышает иммунные клетки
                Людвиг МСК Директор Александр Руденский. Кредит: исследование рака Людвига

Исследование Людвига по изучению рака обнаружило новое средство, с помощью которого бактериальные колонии в тонкой кишке поддерживают выработку регуляторных Т-клеток — иммунных клеток, которые подавляют аутоиммунные реакции и воспаление. Исследование, проведенное директором Людвига МСК Александром Руденским и опубликованное в журнале Nature, демонстрирует, что микробный метаболит — органическая кислота isoDCA — стимулирует локальное образование иммунодепрессивных иммунных клеток в толстой кишке. Такие локально генерируемые или «периферические» регуляторные Т-клетки (Tregs) помогают ослабить хроническое кишечное воспаление, основной источник колоректального рака.
                                                                                       

Хотя это исследование не имеет прямого отношения к профилактике рака, его результаты имеют интригующее значение для этой области — именно поэтому исследование финансировалось частично благодаря инициативе по профилактике и раннему выявлению рака толстой кишки, запущенной в 2015 году Людвигом и Конрадом Н. Фонд Хилтон.

«Люди думают об использовании комменсальных микробов для лечения воспалительных заболеваний толстой кишки», — говорит Руденский. «Один из подходов заключается в разработке нового класса препаратов, изготовленных из определенных консорциумов микробов, которые будут ограничивать воспаление и способствовать здоровью толстой кишки, уменьшая риск развития рака толстой кишки у людей. резидентные иммунные клетки могут быть одним из компонентов таких вмешательств. «

Кишечные микробы, которые имеют решающее значение для пищеварения и обмена веществ, также поддерживают многие другие важные процессы, начиная от иммунной регуляции и заканчивая развитием мозга. Авторитет в области Tregs, Руденский давно исследовал перекрестные помехи между комменсальными бактериями и Tregs, которые в основном созревают в тимусе, но также могут индуцироваться Т-клетками-предшественниками в других тканях, особенно в кишечнике. Эти периферические Tregs, он показал, защищают полезные кишечные микробы от иммунной атаки и подавляют хроническое воспаление кишечника.

«Между хозяином и его комменсальным микробным сообществом существует двусторонняя связь, где хозяин должен быть проинформирован о составе этого сообщества и ответить на эту информацию», — говорит Руденский. «Это подразумевает, что вероятным средством связи между микробным сообществом и иммунной системой хозяина будут продукты метаболизма комменсальных бактерий, поскольку метаболическая поддержка является одной из основных услуг, которые комменсальные микробы предоставляют своим хозяевам».

Около 5% желчи, перекачиваемой в кишечник для содействия перевариванию жира, задерживается в органе, а часть из них метаболизируется комменсальными бактериями. Руденскому и его коллегам было любопытно, влияют ли побочные продукты этого метаболизма на местную иммунную среду. Чтобы выяснить это, они провели скрининг спектра желчных кислот, продуцируемых бактериальным метаболизмом, на предмет таких эффектов в совместных культурах Т-клеток-предшественников, из которых возникают Tregs, и дендритных клеток, которые помогают направлять генерацию Tregs.

Экран показал, что два продукта метаболизма бактериальной желчи — ω-MCA и isoDCA — значительно ускоряют превращение Т-клеток-предшественников в периферические Tregs. Сосредоточив внимание на isoDCA, который более распространен в кишечнике человека, Руденский и его коллеги обнаружили, что желчная кислота оказывает свое влияние не на Т-клетки-предшественники, а на дендритные клетки.


Они обнаружили, что IsoDCA противодействует сигналам, поступающим от датчика желчной кислоты в дендритных клетках — фарнезоидного X-рецептора (FXR). Это приглушает экспрессию генов дендритными клетками, которые вызывают защитные иммунные реакции, подталкивая их в противовоспалительное состояние, в котором они приводят к генерации периферических Tregs.

Руденский и его коллеги затем провели элегантные эксперименты по синтетической биологии на мышиной модели, чтобы подтвердить биологическую достоверность своих результатов. Результаты отражают полученные в культуре клеток. У мышей, колонизированных бактериями, сконструированными для получения isoDCA, в кишечнике было гораздо больше периферических Tregs, чем у колонизированных теми же бактериями, не обладающими способностью. Такие же результаты были получены с использованием двух других аналогично спроектированных видов кишечных бактерий.

Spread the love