Как раковые клетки надевают свои плащи-невидимки

Как раковые клетки надевают свои плащи-невидимки
                Обзор экрана CRISPR, использованного в этом исследовании. Кредит: UTSW

Иммунотерапевтические препараты, которые нацелены на белок, называемый лигандом 1 запрограммированной смерти (PD-L1) на поверхности раковых клеток, быстро стали основой для лечения многих форм рака, часто с впечатляющими результатами. Но как именно раковые клетки включают этот белок, было не совсем понятно. В новом исследовании ученых Юго-Западного медицинского центра штата Юта, опубликованном сегодня в журнале Nature Cancer, изложены ключевые элементы этого механизма. Полученные результаты могут предложить новые цели, которые могут еще больше улучшить эффективность современной иммунотерапии рака.
                                                                                       

Почти десять лет назад Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило первый препарат в новом классе фармацевтических препаратов, называемых ингибиторами контрольных точек. Эти препараты отменяют механизм маскировки, который используют многие типы раковых клеток, чтобы избежать обнаружения иммунной системой, позволяя борющимся с раком иммунным клеткам, называемым Т-клетками, атаковать опухоли. Блокирование взаимодействия между одним из этих маскирующих белков, PD-L1, и его рецептором на поверхностях Т-клеток составляет основу нескольких фармацевтических препаратов, имеющихся в настоящее время на рынке, включая ниволумаб, пембролизумаб и атезолизумаб.

Хотя эти препараты добились успехов в нескольких типах рака, особенно немелкоклеточный рак легких (NSCLC) — основная причина смертности от рака во всем мире — как раковые клетки сверхэкспрессируют PD-L1, чтобы защитить себя от атаки иммунной системы было загадкой.

Чтобы помочь ответить на этот вопрос, Кэтрин А. О’Доннелл, доктор философии, доцент кафедры молекулярной биологии в Юго-Западном Калифорнии, и ее коллеги начали с общего взгляда на то, какие гены могут служить регуляторами для производства PD-L1. в НМРЛ. Используя CRISPR, который действует как молекулярные ножницы для удаления определенных генов, исследователи по отдельности удалили 19 000 генов в клеточной линии NSCLC человека. Затем они использовали флуоресцентное антитело к PD-L1, чтобы увидеть, в каких клетках было больше или меньше PD-L1. Это позволило им идентифицировать гены, которые обычно стимулируют продукцию PD-L1, или позитивные регуляторы, и те, которые блокируют продукцию PD-L1, или негативные регуляторы.

Удивительно, но они обнаружили, что сильным ингибитором для производства PD-L1 является ген, называемый UROD, который играет ключевую роль в продуцировании гема. Этот железосодержащий химикат является ключевым для переноса кислорода в эритроцитах, но также широко необходим в других клетках для поддержания нормального баланса или гомеостаза. Чтобы подтвердить эти результаты, исследователи использовали другие методы для удаления гема в клетках NSCLC, которые также вызвали клетки рака легких, чтобы сделать больше белка PD-L1. Когда опухоли, в которых истощался UROD, были имплантированы здоровым мышам, они росли значительно быстрее, чем опухоли у мышей, у которых отсутствовала работающая иммунная система. Эти данные свидетельствуют о том, что, активируя выработку PD-L1, этот ген ускоряет развитие рака, подавляя противоопухолевый иммунитет, говорит О’Доннелл.

Дальнейшие эксперименты показали, что препятствующая выработке гема включала путь, называемый интегрированной реакцией на стресс (ISR), которую клетки широко используют для борьбы с различными стрессовыми состояниями, такими как низкий уровень кислорода, токсинов или недостаток питательных веществ. В этих условиях клетки NSCLC использовали специальный механизм, основанный на белке, известном как eIF5B, для увеличения продукции PD-L1. Исследователи обнаружили, что только стимуляция клеток этим единственным белком может увеличить выработку PD-L1, даже не влияя на синтез гема.

Изучив базу данных генов, которые чрезмерно или недостаточно продуцируются при различных видах рака, О’Доннелл и ее команда обнаружили, что ген, кодирующий eIF5B, часто перепроизводится при раках легких, и что это перепроизводство у пациентов с раком легких было маркером Неблагоприятный прогноз. «Разработка новых лекарств, которые специально нацелены на этот белок или другие белки, участвующие в создании PD-L1, может помочь улучшить успех лекарств для иммунотерапии, используемых в настоящее время», — говорит О’Доннелл, также член Университета UT Southwestern’s Гарольда С. Симмонса по лечению рака Центр.

«Изучение взаимосвязи между реакциями на стресс и уклонением от иммунитета при раке будет важным приоритетом для будущей работы», — говорит Шрути Суреш, доктор философии, бывший исследователь аспирантов и первый автор этого исследования ./p>

Spread the love