«Рюкзаки» повышают способность иммунных клеток убивать рак

'Рюкзаки' повышают способность иммунных клеток убивать рак
                Три рюкзака (розовые) прикреплены к макрофагу (зелёный и синий). Предоставлено: Институт Висса при Гарвардском университете.

Макрофаги — это иммунные клетки, которые патрулируют организм в поисках потенциальных угроз, таких как вирусы, бактерии и раковые клетки, и поглощают и уничтожают их. Тем не менее, раковые опухоли имеют неприятную хитрость в рукавах: они выделяют вещества, которые «переключают» прибывающие макрофаги из состояния уничтожения опухоли в состояние, стимулирующее опухоль, в котором они подавляют иммунный ответ организма, стимулируют рост кровеносных сосудов к снабжать опухоль и помогать метастазировать опухоль. Усилия по извлечению макрофагов из организма, приведению их в состояние убивания опухоли и повторному введению их в борьбу с раком не увенчались успехом, так как опухоли неуклонно возвращают их обратно в состояние, в котором происходит опухоль.
                                                                                       

Теперь исследователи из Гарвардского института биологического вдохновения и Высшей школы инженерии и прикладных наук им. Джона А. Полсона (SEAS) создали новое решение этой проблемы: «рюкзаки», выделяющие цитокины, для макрофагов, которые хранят их в своем организме. состояние уничтожения опухоли в течение до пяти дней после того, как они достигли места опухоли, и было обнаружено, что они замедляют рост опухоли и уменьшают метастазирование у мышей с агрессивной формой рака молочной железы. Результаты опубликованы сегодня в Science Advances.

«Это исследование говорит о красоте макрофагов — они являются высокоадаптируемыми клетками, которые очень сильно реагируют на раздражители в окружающей среде, но это также может быть проблемой, когда они получают стимул, который говорит им делать что-то, что на самом деле вредно для тело, как помощь раку расти или метастазировать «, сказал первый автор К. Уайетт Шилдс, доктор философии, доцент в Университете Колорадо, Боулдер, который закончил исследование в качестве постдокторанта в лаборатории члена факультета Wyss Core Самир Митраготри, доктор философии «Мы показали, что с помощью этих частиц рюкзака можно обеспечить устойчивый стимул для поддержания макрофагов в желаемом состоянии, и мы надеемся, что однажды этот метод можно будет использовать для лечения различных состояний, связанных с иммунной дисфункцией».

Создание лучшего рюкзака

Макрофаги — это клетки-вороны, связывающие и поглощающие все, что они считают чужеродным для организма. Предыдущая работа лаборатории Митраготри показала, что, к удивлению, маленькие частицы в форме диска могут в течение нескольких дней ездить на макрофагах, не вызывая их реакции «съешь меня», и могут дать возможность влиять на поведение макрофагов. Для этого исследования команда сконструировала рюкзаки, сделанные из двух слоев биосовместимой полимерной поли (молочно-гликолевой) кислоты (PLGA) с «начинкой» из поливинилового спирта (PVA) и цитокинового интерферона гамма (IFNγ), зажатого между ними , Известно, что IFNγ является мощным стимулятором провоспалительного ответа в макрофагах, и было показано, что он уменьшает размеры некоторых опухолей. Чтобы закончить рюкзаки, был добавлен последний слой адгезива для клеток, чтобы помочь им прикрепиться к своим креплениям макрофагов.

Шилдс и его соавторы смешали макрофаги с частицами рюкзака in vitro и обнаружили, что около 87% клеток собирали от одного до четырех рюкзаков на своих поверхностях, которые оставались там в течение по крайней мере пяти дней без потребления и секрета. IFNγ не менее 60 часов. Затем они проверили макрофаги на различные маркеры, которые указывали на то, что они находились в провоспалительном (М1) состоянии, которое борется с опухолями, или в противовоспалительном (М2) состоянии. Макрофаги, несущие рюкзаки IFNγ, выражали три M1-ассоциированных признака намного сильнее, чем макрофаги с пустыми рюкзаками или макрофагами в присутствии свободного IFNγ, в то время как их экспрессия M2-ассоциированных признаков существенно не изменялась. Их повышенная экспрессия M1-признака также длилась дольше, чем у любой из контрольных групп, предполагая, что рюкзаки IFNγ могут вызывать длительный переход в состояние M1.


            'Рюкзаки' повышают способность иммунных клеток убивать рак
                Форма диска рюкзаков (фиолетового цвета) позволяет им прикрепляться к макрофагам (белым), не поглощаясь и не переваривая, помогая продлить эффект от их груза. Предоставлено: Институт Висса при Гарвардском университете.

Теперь настало время для реального теста, чтобы увидеть, смогут ли их рюкзаки преуспеть там, где не удавались предыдущие исследования: поддержание макрофагов в их состоянии М1 после введения в живые раковые опухоли. Исследователи вводили свои макрофаги с рюкзаком в опухоли мышей с агрессивной формой метастатического рака молочной железы, а затем оценивали их через семь дней. К их удовольствию, макрофаги, несущие рюкзаки IFNγ, экспрессировали показатели M1 в течение по крайней мере 48 часов, и их уровни экспрессии были значительно выше, чем у инъецированных клеток с пустыми рюкзаками или со свободным IFNγ. Они также обнаружили, что у мышей, получавших терапию рюкзаком IFNγ, было значительно меньше метастатических узелков и опухолей меньшего размера, чем у контрольных мышей, и они жили дольше.

Когда команда стала копать глубже, чтобы выяснить, что происходило в опухолях после того, как им вводили терапию рюкзаками IFNγ, они обнаружили удивительный результат: не только макрофаги, несущие рюкзак, остались в своем состоянии М1, они фактически помогли другие макрофаги в опухоли (связанные с опухолью макрофаги или ТАМ) возвращаются из противовоспалительного состояния М2 обратно в состояние М1, эффективно активируя их для борьбы с опухолями, которые угнали их, чтобы выполнить их приказ. Кроме того, этот результат был достигнут при дозе IFNγ, которая в 100 раз ниже максимальной суммарной дозы, использованной в других исследованиях, и у мышей не было никаких признаков токсичности при лечении.

«Макрофаги могут составлять примерно 50% массы опухоли. Если мы сможем перевести их в состояние М1 и выдержать эту активацию, это может значительно уменьшить размер опухолей и дать как иммунную систему, так и лечение Подобно химиотерапии, лучший доступ к самим раковым клеткам «, сказал Шилдс.

Панель управления для живых клеток

В дополнение к получению устойчивой провоспалительной реакции на опухоли, подход рюкзака команды также может быть использован для противоположного: перевести макрофаги в противовоспалительное состояние у пациентов, которые страдают от заболеваний, связанных с избыточным воспалением, таких как как ревматоидный артрит, болезнь Крона и волчанка. Лаборатория Митраготри продолжает изучать различные применения этой технологии, включая загрузку различных агентов в рюкзаки и тестирование их способности связывать и контролировать другие типы клеток.

«Улучшение доставки лекарств является горячей темой в биомедицинских исследованиях в наши дни, и клетки являются одним из лучших средств для этого, потому что они могут перемещаться через защитные барьеры организма и с высокой точностью достигать своей цели. Самая большая проблема с внедрением живое существо, находящееся в организме для лечения, выясняет, как контролировать его после инъекции, чтобы оно могло делать то, что вы от него хотите, — сказал Митраготри, который также является профессором биоинженерии им. Гиллера и профессором биологической инженерии Хансйорга Висса в SEAS и недавно написал обзорную статью о различных подходах к лекарственному таргетированию. «Это исследование является очень убедительным доказательством концепции нового способа контроля клеток in vivo, и мы считаем, что оно может предоставить универсальную платформу для лечения множества различных состояний».

Spread the love