Стимулирующая иммунная бригада предлагает возможность лечения редких заболеваний

Стимулирующая бригада по иммунологической очистке предлагает возможность лечения редких заболеваний
                Подражая клеточному процессу очистки, известному как эффероцитоз, исследователи из Школы стоматологической медицины определили новую стратегию для лечения редкого генетического заболевания, которое вызывает воспаление во всем теле. Предоставлено: Джордж Гаджишенгаллис.

Из-за редкой генетической мутации люди с лейкоцитарной недостаточностью адгезии типа 1 (LAD1) испытывают ряд симптомов, которые прослеживаются до дисфункции иммунной системы. У многих рецидивирующие бактериальные инфекции и заболевания десен настолько серьезны, что они часто теряют зубы в раннем возрасте.
                                                                                       

В новом исследовании в Журнале биологии лейкоцитов ученые и коллеги из Школы стоматологической медицины определили новую стратегию для устранения первопричины симптомов у пациентов с LAD1. У здоровых людей очистка от умирающих нейтрофилов, процесс «подметания», известный как эффероцитоз, запускает разрешение и регенерацию в ранее воспаленных тканях. Пациентам с LAD1 не хватает нейтрофилов в их тканях, и поэтому они не могут разрешить воспаление посредством процесса эффероцитоза. Чтобы уменьшить это воспаление, ученые использовали молекулу для имитации эффектов эффероцитоза, которые отсутствуют в LAD1. В результате на животной модели заболевания LAD1 лечение не только предотвращало воспаление десен, но и потерю зубной кости, оно активно способствовало регенерации кости и здоровой тканевой среде.

«Это лечение может иметь отношение не только к LAD1», — говорит Джордж Гаджишенгаллис, старший автор работы и профессор стоматологической медицины Penn. «Существуют и другие состояния, при которых мы наблюдаем плохое накопление или отсутствие накопления нейтрофилов в десне, например, при синдроме Папийона-Лефевра или синдрома Чедиака-Хигаси. Есть также несколько состояний, вызывающих нейтропению, при которых число нейтрофилов низкое, например, врожденные или аутоиммунные. связанная с нейтропенией или нейтропения, связанная с раком и ВИЧ, при которой лечение, имитирующее эффероцитоз, также может иметь положительные эффекты. «

Основной причиной LAD1 является дефект в наборе нейтрофилов, типа белых кровяных клеток, который является важной частью иммунной системы. У пациентов с LAD1 есть нейтрофилы, которые не могут выйти из кровотока, чтобы попасть в ткани. Из-за этого у них лейкоцитоз, высокий уровень лейкоцитов, так как нейтрофилы «застревают» в крови.

Исторически ученые считали, что у пациентов с LAD1 было тяжелое заболевание десен, потому что их недостаток нейтрофилов в десневой ткани вызывал бактериальные инфекции, приводящие к воспалению.

«Но когда мы анализировали ткани, особенно от людей, мы не видели каких-либо тканеинвазивных инфекций, которые могли бы оправдать разрушение, которое мы видели там», — говорит Гаджишенгаллис.

Вместе со своими сотрудниками Гаджишенгаллис начал задаваться вопросом, может ли проблема с отсутствием нейтрофилов в тканях быть не дефектом бактериального надзора, а эффероцитозом, который возникает, когда другой тип иммунной клетки, макрофаги, попадают в ткани » кушай «умирающие нейтрофилы. Ранее проведенные им исследования эффероцитоза при пародонтите, тяжелом заболевании десен, убедили его в том, что этот процесс является активным. Вместо того, чтобы просто очищать ткани, макрофаги переключаются с стимуляции воспаления на обуздание, секретируя факторы, которые побуждают ткани возвращаться в нормальное, здоровое состояние.

Чтобы выяснить, может ли проблема с эфероцитозом вызывать беспокойство у пациентов с LAD1, исследователи сначала заблокировали процесс, используя антитело, которое ингибирует рецептор, который в противном случае способствует эффероцитозу. Блокирование одной из них, тирозинкиназы рецептора c-Mer у нормальных мышей, привело к воспалению, сходному с тем, что наблюдалось на мышиной модели LAD1.

Уверенность исследователей в том, что недостаток эффероцитоза может быть причиной LAD1, увеличилась при передаче нормальных нейтрофилов мышам LAD1, что позволило решить воспаление у животных.

«Это до сих пор не доказывает, что ключевым фактором был эффероцитоз», — говорит Гаджишенгаллис. «Нейтрофилы могли только что съесть бактерии, которые вызывали воспаление».

Более убедительные доказательства роли эффероцитоза появились, когда исследователи повторили эксперимент, но также перенесли антитело против тирозинкиназы рецептора c-Mer для блокирования эффероцитоза. Эти мыши LAD1 не испытывали защитного эффекта переноса нейтрофилов.

Делая свой шаг вперед, они стремились имитировать эффероцитоз с помощью небольшой молекулы, чтобы компенсировать тот факт, что у пациентов с LAD1 не хватает нейтрофилов в их тканях. Зная, что умирающие нейтрофилы высвобождают соединения, которые активируют рецепторы LXR и PPAR, которые связаны с разрешением воспаления, исследователи доставили низкомолекулярные соединения, которые также активируют эти рецепторы для десен мышей LAD1.

Соединения ослабили признаки воспаления и заблокировали дальнейшую потерю костной массы во рту, и, хотя лечение продолжалось всего три дня, исследовательская группа обнаружила признаки того, что кость на самом деле регенерировала у обработанных животных.

В более ранней работе Hajishengallis из Школы стоматологической медицины Пенна участвовал в сотрудничестве, которое выявило основную причину обильного воспаления, наблюдаемого у пациентов с LAD1: высокий уровень провоспалительной сигнальной молекулы IL-23 и ее нижестоящей мишени IL-17. Блокирование IL-23 антителами помогло устранить заболевание.

Но антитела стоят дорого, и если возникают побочные эффекты, может потребоваться время, чтобы покинуть организм. Он и его коллеги считают, что низкомолекулярные соединения, имитирующие эффероцитоз, могут достичь того же эффекта, что может быть как более безопасным, так и более доступным.

«Эти молекулы, поскольку они не ингибируют какие-либо важные функции, а скорее вызывают про-разрешающие пути, с меньшей вероятностью вызывают отрицательные эффекты, чем другие стратегии», — говорит Тецухиро Кадзикава, ведущий автор исследования. «Задача сейчас практическая: как они будут управляться?»

Местное введение в десны может быть проблемой, но поскольку у пациентов с LAD1 есть ряд других проблем, помимо заболеваний десен, «системное введение может быть очень уместным и даже полезным», — говорит Хаджишенгаллис./p>

Spread the love