Выявлено: как рак развивает устойчивость к лечению

Выявлено: как рак развивает устойчивость к лечению
Повреждения ДНК, накапливаемые клетками рака молочной железы человека, в ответ на целевые противораковые агенты. Генетическое разнообразие, создаваемое в процессе репарации ДНК, способствует адаптивной эволюции и терапевтическому провалу. Предоставлено: д-р Аркади Чиппони.

Раковые клетки могут включать подверженные ошибкам пути копирования ДНК, чтобы приспособиться к лечению рака, показало прорывное исследование, опубликованное в журнале Science. Бактерии используют тот же процесс, называемый стресс-мутагенезом, для развития устойчивости к антибиотикам.

Клетки человеческого тела постоянно делятся, и каждый раз необходимо копировать трех миллиардов буквенный код ДНК с высокой точностью, чтобы обеспечить выживание клеток. Исследователи обнаружили, что это не относится к раковым заболеваниям.

Команда под руководством профессора Дэвида Томаса из Института медицинских исследований Гарвана показала, как широкий спектр раковых заболеваний, включая меланому, рак поджелудочной железы, саркомы и рак молочной железы, генерирует большое количество ошибок, когда они копируют свою ДНК при воздействии к лечению рака, что приводит к лекарственной устойчивости.

«Устойчивость к лечению, возможно, является основной проблемой, с которой сталкиваются пациенты с запущенными формами рака, у которых даже эффективные методы лечения в конечном итоге оказываются безуспешными. Мы нашли фундаментальную стратегию выживания, которую раковые клетки используют для развития резистентности, и которая дала нам новые возможные терапевтические стратегии. «говорит профессор Томас, руководитель темы исследований рака Гарвана и директор Онкологического центра Кингхорна.

Сопротивление лечению рака

Устойчивость к терапии рака поражает сотни тысяч больных раком каждый год, что приводит к разрушительным последствиям для здоровья даже для самых современных методов лечения.

Исследователи давно знают, что раковые клетки накапливают генетические изменения, которые позволяют им избежать лечения. Но как это происходит — и может ли процесс быть нацелен на улучшение лечения рака — неясно.

Авторы настоящего исследования начали исследовать основные причины резистентности к лечению, анализируя образцы биопсии от больных раком, до и после того, как они получали целевую терапию рака. Таргетная терапия блокирует рост рака, взаимодействуя с молекулами, которые необходимы для роста опухоли и являются распространенным методом лечения многих форм рака.

Они были удивлены, обнаружив, что раковые клетки от пациентов, которые получили целевую терапию, показали гораздо более высокий уровень повреждения ДНК, чем образцы до лечения, даже когда эти методы лечения не наносили прямого повреждения ДНК. Кроме того, исследователи использовали секвенирование всего генома, чтобы проанализировать, как лечение привело к ускоренной эволюции генома рака.

«Наши эксперименты показали, что раковые клетки, подвергшиеся целенаправленной терапии, подвергаются процессу, называемому стресс-индуцированным мутагенезом, — они генерируют случайные генетические вариации с гораздо большей скоростью, чем раковые клетки, не подвергавшиеся воздействию противораковых препаратов», — говорит первый автор, доктор. Аркади Чиппони.

«Этот процесс древний — одноклеточные организмы, такие как бактерии, используют один и тот же процесс для развития, когда они сталкиваются со стрессом в окружающей среде».

Двухэтапная стратегия Рака для сопротивления

Чтобы точно определить механизмы, лежащие в основе вызванного стрессом мутагенеза в раковых клетках человека, исследователи провели крупномасштабный скрининг, чтобы заглушить каждый ген в раковых клетках индивидуально, чтобы определить конкретные пути, способствующие лекарственной устойчивости.

Когда они замолчали ген для MTOR — белок датчика стресса — они обнаружили, что раковые клетки перестали расти, но парадоксальным образом ускорили эволюцию в присутствии лечения рака.

«MTOR — это сенсорный белок, который заставляет нормальные клетки перестать расти из-за стресса в окружающей среде. Но мы обнаружили, что при наличии лечения рака передача сигналов MTOR позволяет раковым клеткам изменять экспрессию генов, участвующих в ДНК ремонт и репликация, например, переход от полимераз с высокой точностью воспроизведения, ферментов, которые копируют ДНК, к производству склонных к ошибкам полимераз «, — говорит доктор Сиппони. «Это привело к большему количеству генетических изменений, что в конечном итоге стимулировало устойчивость к лечению».

Переход к восстановлению и репликации ДНК с низкой точностью был временным: как только раковые клетки приобрели устойчивость к лечению рака, они активировали пути с высокой точностью.

«Геномная нестабильность сама по себе может быть вредна для клеток — вот почему некоторые из наших химиотерапий и терапевтического облучения работают. Мы обнаружили, что, как только раковые клетки развили устойчивость к лечению, они переключились обратно на ДНК-полимеразы высокой точности, чтобы обеспечить клетки, у которых возникла устойчивость к лечению, могут выжить «, — объясняет доктор Чиппони.

Новый подход к лечению рака

Сочетание традиционной направленной противораковой терапии с лекарственными средствами, нацеленными на механизмы репарации ДНК, по мнению исследователей, может привести к более эффективной терапевтической стратегии.

В качестве доказательства принципа исследователи проверили такую ​​комбинацию лекарств на мышиной модели рака поджелудочной железы. Комбинируя пальбоциклиб для лечения рака с рукапарибом, лекарством, которое избирательно воздействует на клетки с нарушенной репарацией ДНК, они смогли снизить рост рака почти на 60% в течение 30 дней по сравнению с одним пальбоцилибом.

«Наши результаты открыли новые потенциальные стратегии, которые либо предотвращают вызванный стрессом мутагенез при раке, либо более эффективны при раке, у которого уже развивается резистентность», — говорит профессор Томас.

Spread the love