Комбинированный биомаркер предсказывает реакцию на иммунную контрольную терапию у пациентов с запущенным раком мочевого пузыря

Cancer
Раковая клетка во время деления клетки. Кредит: Национальные Институты Здоровья

У пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря новая комбинация биомаркеров из исходных опухолевых тканей предсказывала улучшение клинических реакций и длительную выживаемость после лечения ингибиторами иммунной контрольной точки, согласно исследователям из Онкологического центра имени Андерсона Университета Техаса.

В исследовании, опубликованном сегодня в Science Translational Medicine, использовались мультиплатформенные анализы образцов опухолей, чтобы обнаружить, что мутации ARID1A в опухолевых клетках и экспрессия иммунного сигнального белка CXCL13 в окружающих иммунных клетках были обогащены. у пациентов, которые хорошо реагировали на ингибиторы контрольной точки.

Ретроспективный анализ двух клинических испытаний Фазы II подтвердил, что каждый из этих биомаркеров был связан с улучшением общей выживаемости (ОС), но комбинация этих биомаркеров была предиктором лучшей ОС по сравнению с одним из биомаркеров. Пациенты с мутациями ARID1A и высокой экспрессией CXCL13 наблюдали медианную ОС более 17 месяцев в обоих исследованиях по сравнению с менее чем 8 месяцами у пациентов без мутаций и низкой экспрессии CXCL13.

«Большинство исследований биомаркеров были ограничены одним биомаркером, таким как мутационная нагрузка опухоли или экспрессия PD-L1», — сказал ведущий Сангита Госвами, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук, доцент кафедры мочеполовой медицинской онкологии. «Наше исследование показывает, что комбинаторные биомаркеры, которые отражают как мутационный статус опухоли, так и иммунный ответ, улучшат прогностическую способность биомаркера и могут обеспечить лучший отбор пациентов для лечения с помощью иммунной контрольной точки».

Рак мочеиспускательного канала, который включает рак мочевого пузыря, а также рак почечной лоханки и мочеточника, является шестым наиболее распространенным типом рака в США, и пятилетние показатели ОС у пациентов с метастатическим раком составляют примерно 5%. По словам Госвами, одобрение иммунной контрольной терапии в качестве варианта для этих пациентов улучшило результаты, но только 15-20% пациентов увидят пользу.

В настоящее время нет клинически полезных биомаркеров для прогнозирования ответов. Поэтому исследовательская группа выполнила иммунологическое и геномное профилирование исходных опухолевых тканей от пациентов с болезнью Андерсона, участвующих в текущих клинических испытаниях, для выявления новых маркеров, связанных с реакциями на ингибиторы контрольной точки.

Работа была выполнена в сотрудничестве с платформой иммунотерапии М.Д. Андерсона, которую возглавляет соответствующий автор Падмани Шарма, доктор медицинских наук, профессор кафедры мочеполовой медицинской онкологии и иммунологии. Платформа является частью программы Moon Shots MD Андерсона, совместной работы по ускорению развития научных открытий в клинических достижениях, которые спасают жизни пациентов.

После обнаружения биомаркеров исследования обратного трансляции на моделях мышей подтвердили, что нокдаун ARID1A увеличивал чувствительность к блокаде контрольных точек, тогда как потеря экспрессии CXCL13 делала мышей устойчивыми к ингибиторам контрольных точек.

Затем исследователи попытались подтвердить прогнозирующую способность этих биомаркеров в дополнительных когортах из испытаний фазы II CheckMate275 и IMvigor210, в которых оценивался ниволумаб или атезолизумаб у пациентов с распространенным раком уротелия.

В испытании CheckMate275 мутации ARID1A были связаны с медианой ОС 11,4 месяца по сравнению с 6,0 месяцами у пациентов без мутаций. Высокая экспрессия CXCL13 была связана с медианой ОС, составляющей 13,5 месяцев, по сравнению с 5,7 месяцами у лиц с самой низкой экспрессией CXCL13. Пациенты с обоими маркерами имели среднюю ОС 19,1 месяца по сравнению с 5,3 месяцами у пациентов без маркера.

Испытание IMvigor210 показало аналогичные результаты. Пациенты с мутациями ARID1A имели среднее значение ОС в 15,4 месяца по сравнению с 8,2 месяца в тех, кто не имел. Медиа ОС составляла 17,1 и 8,0 месяцев у пациентов с высокой и низкой экспрессией CXCL13, соответственно. Наконец, у пациентов с обоими биомаркерами медианная ОС составляла 17,8, в то время как у пациентов без биомаркера медианная ОС составляла всего 7,1 месяца.

«Мы надеемся, что наше исследование подчеркнет важность разработки комбинаторных биомаркеров, которые учитывают как опухолевые клетки, так и иммунные клетки», — сказал Шарма. «Этот подход может выявить лучшие биомаркеры, которые могут надежно прогнозировать ответ на иммунную контрольную терапию при различных типах опухолей».

Поскольку это было ретроспективное исследование, исследователи в настоящее время планируют клиническое испытание для проспективной оценки результатов для пациентов, которые будут положительными в отношении комбинированного биомаркера после лечения анти-PD-1 терапией./p>

Spread the love