Геномика, транскриптомика и протеомика проливают свет на аутоиммунные заболевания щитовидной железы

gene
Кредит: CC0 Public Domain

Ученые из deCODE genetics, дочерней компании Amgen, и их сотрудники из исландской системы здравоохранения, Университета Исландии и Каролинского института в Швеции, опубликовали исследование в Nature, в котором сравниваются более 30 000 пациентов с аутоиммунное заболевание щитовидной железы из Исландии и Великобритании с 725 000 контролей. Аутоиммунное заболевание щитовидной железы (AITD) является наиболее распространенным аутоиммунным заболеванием и является высоко наследуемым. Ученые обнаружили 99 вариантов последовательности, которые связаны с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, и 84 из них ранее не были связаны с этим заболеванием.

Один из недавно открытых вариантов последовательности находится в гене, который кодирует рецептор FLT3 (тирозинкиназу 3, связанную с fms) в клетках крови и иммунных клетках, и представляет интерес по нескольким причинам.

Во-первых, это сильно увеличивает риск аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и других аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка (SLE), ревматоидный артрит (RA) и целиакия. Все эти заболевания характеризуются аутоантителами и чаще встречаются у женщин, чем у мужчин. Кроме того, пациенты с этими заболеваниями также часто страдают аутоиммунным заболеванием щитовидной железы.

Во-вторых, известно, что активирующие соматические мутации в гене FLT3 ассоциируются с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Поэтому ученые проверили, влияет ли этот вариант зародышевой линии FLT3 на риск ОМЛ, поскольку он увеличивает риск аутоиммунных заболеваний. Оказалось, что это почти вдвое увеличивает риск ОМЛ, но не риск развития рака в целом.

В-третьих, весьма примечательно, что этот вариант в FLT3, который находится в интроне гена и не влияет непосредственно на кодирующую последовательность, может оказывать столь сильное влияние на риск заболевания. Оказывается, что вариант вводит стоп-кодон в одну треть транскриптов, что приводит к более короткому белку, в котором отсутствует киназная часть, что существенно для его функции.


Предоставлено deCODE genetics Inc.

Наконец, этот вариант в FLT3 влияет на уровни в плазме некоторых других белков в организме, особенно лиганда FLT3, что приводит к почти удвоению уровня в носителях. Эта молекулярная пара, рецептор FLT3 и его лиганд, играет ключевую роль в развитии клеток крови, которые важны как при остром миелолейкозе, так и при иммунных реакциях. Следовательно, этот вариант является мутацией потери функции, которая через компенсаторное повышение уровня лиганда действует как усиление функции.

«В этом отчете описан новый ген серьезного риска для нескольких аутоиммунных заболеваний, обнаруженный в рамках общегеномного исследования аутоиммунного заболевания щитовидной железы, и показано, как вариант риска влияет на продукт гена FLT3 и, следовательно, на уровень лиганда в организме. Рецептор FLT3 в крови, демонстрируя тем самым его функциональное значение «, — говорит профессор Саедис Саеварсдоттир, ученый в области генетики deCODE и первый автор статьи

«Открытия, представленные в этой статье, основаны на последовательном применении геномики, транскриптомики и протеомики; комбинация этих трех омик в независимой гипотезе дает удивительно мощный подход к изучению болезней человека», — говорит Кари Стефанссон , Генеральный директор deCODE генетика и старший автор на бумаге.

Spread the love