Как иммунная система генерирует обширный репертуар антител для борьбы с инфекциями

Как иммунная система генерирует обширный репертуар антител для борьбы с инфекциями
Кредит: Научно-исследовательский институт молекулярной патологии

Давно известно, что приобретенная иммунная система может генерировать обширный репертуар антител (иммуноглобулинов) путем рекомбинации генов в развивающихся В-клетках. Однако не было понятно, как различные сегменты гена иммуноглобулина могут встречаться друг с другом в трехмерном пространстве ядра B-клетки, чтобы подвергаться рекомбинации, таким образом генерируя функциональный ген антитела. Ученые из Венского научно-исследовательского института молекулярной патологии (IMP) обнаружили, что транскрипционный фактор Pax5 играет центральную роль в этом процессе, способствуя взаимодействию сегментов гена иммуноглобулина посредством когезин-опосредованной экструзии петли. Эти новые результаты были опубликованы Nature сегодня.

Когда наш организм сталкивается с посторонним злоумышленником, бактерией или вирусом, таким как новый коронавирус SARS-CoV-2, у него есть несколько защитных механизмов. Врожденная иммунная система обеспечивает первую линию защиты, действуя быстро и пытаясь сдержать первоначальную инфекцию. Впоследствии, адаптивная иммунная система начинает уничтожать возбудителя в течение следующих двух недель. Его мощное оружие очень избирательно и в некоторых случаях обеспечивает пожизненную защиту от инфекционного агента.

B-клетки являются основной опорой нашей адаптивной иммунной системы. Они развиваются в костном мозге, а затем циркулируют в кровотоке. В-клетки отвечают за выработку антител, направленных против инвазивных патогенов (так называемых антигенов). Каждая В-клетка высоко специфична к одному антигену. Антитела — это крупные белковые молекулы, также известные как иммуноглобулины, которые выделяются в кровь. Они также выполнены в мембраносвязанной форме, которая присутствует на поверхности В-клеток и поэтому называется В-клеточным рецептором (BCR).

Рекомбинация обеспечивает большое разнообразие антигенов

Чтобы иметь возможность бороться с широким разнообразием антигенов, B-клетки способны генерировать чрезвычайно большое разнообразие B-клеточных рецепторов, вероятно, порядка 1011. Это число намного превышает число 20000 генов, присутствующих в геном человека. Решение этой проблемы заключается в модульной структуре рецептора. Его вариабельная область — часть, которая распознает антиген — состоит из сегментов гена V, D и J, которые могут быть практически бесконечно объединены путем случайной рекомбинации во время развития B-клеток. Важно отметить, что 200 V сегментов гена распределены по длинному отрезку ДНК в геноме. Однако все эти сегменты V-гена должны участвовать в процессе рекомбинации V (D) J, чтобы создать разнообразный репертуар В-клеточных рецепторов. Для этого все сегменты V-гена должны физически взаимодействовать с D-сегментом, чтобы пройти рекомбинацию, что достигается за счет сокращения локуса гена иммуноглобулина путем складывания в петли.

В 2004 году Meinrad Busslinger и его команда из Научно-исследовательского института молекулярной патологии (IMP) обнаружили, что транскрипционный фактор Pax5 играет существенную роль в формировании этих длинных петель, которые образуются во время раннего развития B-клеток (см. рисунок ). Шестнадцать лет спустя команда Busslinger выяснила, как Pax5 регулирует формирование этой петли (Hill et al., Nature, 1 июля 2020 г.). Часть этой работы была выполнена в сотрудничестве с группой Jan-Michel Peters (IMP), которая недавно опубликовала в Science, что кольцеподобный белковый комплекс cohesin является двигателем, приводящим к экструзии петли хроматина.

«В наших экспериментах с трансгенными мышами мы обнаружили, что когезин-опосредованная экструзия хроматиновой петли действительно происходит по всему локусу иммуноглобулина в развивающихся B-клетках. Поскольку локус охватывает обширную область ДНК длиной 2,8 мегабазы, концы петель заканчиваются в В-клетках они значительно длиннее по сравнению с большинством других типов клеток, где циклы служат для организации и сжатия генома «, — объясняет доктор наук Луиза Хилл. студент и первый автор этого исследования.

Длина петли зависит от когезина, который действует как фактор экструзии петли. Пока cohesin находится на хроматине, он непрерывно выдавливает петлю хроматина, пока процесс не будет активно остановлен путем удаления cohesin из хроматина с помощью фактора высвобождения cohesin Wapl.

B-клетки перестраивают весь геном

Количество Wapl контролирует время пребывания cohesin на хроматине и, таким образом, определяет длину петель хроматина в данной клетке, как ранее было показано группой Петерса. Группа Busslinger теперь обнаружила, что Pax5 репрессирует ген Wapl и, таким образом, снижает количество белка Wapl в развивающихся B-клетках, что приводит к очень длинным петлям хроматина по локусу иммуноглобулина, что приводит к участию всего V-гена в V (D) J рекомбинация (см. Рисунок). Как следствие, петли хроматина во всем геноме развивающейся В-клетки также увеличиваются, что указывает на то, что вся хромосомная архитектура изменяется, чтобы обеспечить создание разнообразного репертуара антител для борьбы со всеми возможными инфекциями.

«Наше исследование впервые показало, что уровни белка Wapl регулируются для контроля над важным биологическим процессом, таким как рекомбинация V (D) J», — говорит Мейнрад Бюслингер, старший научный сотрудник и заместитель директора по научной работе IMP.

Эти новые открытия вносят важный вклад в наше понимание того, как работает адаптивная иммунная система. Они дают ценную информацию о создании разнообразного репертуара антител, арсенала организма, который позволяет большинству людей бороться с инфекциями, такими как COVID-19.

Spread the love