Ключевой ген модифицирует регуляторные Т-клетки для тонкой настройки иммунного ответа

Ключевой ген модифицирует регуляторные Т-клетки для тонкой настройки иммунного ответа
Гистологическое изображение, показывающее воспаление в эпителии толстой кишки. Ослабление регуляторной функции Т-клеток вызывает инфильтрацию иммунных клеток (маленькие синие точки) в эпителий толстой кишки (синий слой) и вызывает колит. Предоставлено: Институт Солка

Человеческая иммунная система — это тонко настроенная машина, балансирующая, когда выпустить сотовую армию для борьбы с болезнетворными микроорганизмами, и когда обуздать эту армию, не позволяя натиску атаковать само тело. Теперь исследователи Солка обнаружили способ управления регуляторными Т-клетками, иммунными клетками, которые действуют как сигнал о прекращении огня, сообщая иммунной системе, когда следует отступать.

«Наша конечная цель заключается в том, чтобы использовать эти гены, которые модулируют регуляторные Т-клетки, для вмешательства в аутоиммунные заболевания и рак», — говорит Е. Чжэн, доцент в Центре иммунобиологии и микробного патогенеза Солка НОМИС.

«Идея манипулирования этим типом клеток в терапевтических целях очень интересна», — говорит доцент Диана Харгривз, заведующая кафедрой развития Ричарда Хеймана и Энн Дейгл и один из авторов новой статьи с Чжэн. Их исследование появилось в журнале Immunity 7 июля 2020 года.

Регуляторные Т-клетки ответственны за сдерживание активности других клеток в иммунной системе. Они предотвращают атаку иммунной системы на собственные ткани организма и сообщают иммунному ответу угаснуть, когда он больше не нужен, действуя как полностью четкий сигнал. Неразрушающие регуляторные Т-клетки связаны с аутоиммунными заболеваниями, при которых иммунная система атакует организм, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника и волчанку. С другой стороны, некоторые виды рака имеют более высокую, чем обычно, активность регуляторных Т-клеток, предотвращая атаку иммунной системы на опухоль и обеспечивая ее рост.

Исследователи уже знали, что ген под названием Foxp3 является ключевым игроком в развитии и функционировании регуляторных Т-клеток. Если регулирующие Т-клетки похожи на ведущих миротворцев, Foxp3 похож на ООН, поощряя организацию миротворческих сил. Без Foxp3 организм не образует регуляторные Т-клетки. Таким образом, группа Чжэна решила найти другие гены, которые повлияли на уровни Foxp3. Они использовали технологию редактирования генов CRISPR, чтобы проверить, какие гены всего генома влияют на Foxp3. На этом экране были обнаружены сотни генов, в том числе горстка, кодирующая различные субъединицы комплекса SWI/SNF, группы белков, которая играет роль в включении и выключении многих других генов, физически делая ДНК доступной для клеточных механизмов.

Харгривз и ее группа уже изучали ряд генов в комплексе SWI/SNF, включая новый вариант, который лаборатория, идентифицированная в 2018 году, называла комплексом ncBAF, поэтому две лаборатории объединились, чтобы раскрыть роль комплекса в регуляторные Т-клетки.

«Уже были данные, чтобы показать, как комплекс SWI/SNF важен для развития клеток, но не так много данных, в частности, о регуляторных Т-клетках», — говорит научный сотрудник Солка Йовилин Гатчалян, один из первых авторов новой работы. .

Исследователи использовали CRISPR для избирательного удаления генов комплекса SWI/SNF из регуляторных Т-клеток. Они обнаружили, что делеция одного гена в комплексе ncBAF, называемого Brd9, особенно сильно влияет на иммунные клетки; регуляторные Т-клетки без Brd9 имели более низкие уровни Foxp3 и ослабленную функцию.

«До сих пор было очень трудно точно настроить регуляторную активность Т-клеток в организме», — говорит Эрик Чин-Сан-Лу, аспирант и соавтор новой статьи. «Этот комплекс позволяет нам делать это — увеличивать или уменьшать активность иммунных клеток, но не настолько, чтобы вызывать другие формы заболеваний».

У мышей с раком лечение ослабленными иммунными клетками без Brd9 позволило другим иммунным клеткам — бойцам и солдатам иммунной системы — обычно блокироваться регуляторными Т-клетками, чтобы проникнуть в опухоли и уменьшить их. Однако у мышей с воспалительным заболеванием кишечника ослабленные регуляторные Т-клетки не контролируют иммунную систему, поражающую пищеварительный тракт. Эти результаты свидетельствуют о том, что контроль силы регуляторных Т-клеток потенциально способен лечить как рак, так и аутоиммунные заболевания.

В будущем исследователи говорят, что хотели бы глубже погрузиться в молекулярные механизмы, с помощью которых Brd9 контролирует экспрессию Foxp3, и как комплекс ncBAF может изменить среду опухоли другими способами.

Spread the love