Q & A: навигация о цитокиновых бурях

flu
Кредит: Pixabay/CC0 Public Domain

Это траектория, которой следуют многие, кто испытывает тяжелый случай COVID-19: они чувствуют себя плохо в течение нескольких дней, улучшаются в течение дня или двух, а затем, через неделю или 10 дней после заражения, имеют проблемы с дыханием, инсульт, повреждение органа или другое опасное осложнение и попасть в отделение интенсивной терапии.

Несмотря на то, что бесчисленные загадки остаются относительно этой болезни, некоторые клиницисты и ученые считают, что этот всплеск симптомов у некоторых пациентов является результатом цитокиновой бури, атаки иммунной активности, которая выходит из-под контроля, причиняя серьезный вред или даже смерть.

С обоюдным интересом к иммунологии — как к полезным, так и к вредным аспектам — Нилам Мангалмурти, врач-ученый из Медицинской школы Перельмана (PSOM), и Кристофер Хантер, иммунолог из Школы ветеринарной медицины, обнаружили, что они много обсуждать после того, как коллеги представили их два года назад. Их общий интерес приобрел новую актуальность во время пандемии, и они недавно объединились, чтобы написать учебник по цитокиновым бурям для журнала Immunity.

Пенн сегодня поговорил с Мангалмурти и Хантером, чтобы обсудить, что они узнали, какие вопросы являются наиболее актуальными для продвижения вперед, и как новая наука применяется к COVID-19 и другим заболеваниям.

Как вы определяете цитокиновый шторм и сепсис?

Охотник: В прошлый раз, когда у меня был грипп, около 20 лет назад, у меня была температура, я чувствовал, что мои кости были сломаны, и я думал, что умру. Это было не потому, что вирус размножался в моих легких и наносил огромный ущерб; это было то, что эти растворимые иммунные факторы повсюду в моем теле — эти цитокины — вызывали отключение всего тела и заставляли все чувствовать себя ужасно. Вот как люди думают о цитокиновых бурях.

В каждом организме циркулируют цитокины; это нормальная часть иммунного ответа. Но когда этот ответ выходит за рамки того, где следует лечить инфекцию, он становится патологическим и считается «штормом». И это не обязательно должна быть инфекция, которая ее вызывает. Возможно, что-то включает Т-клетку по ошибке, это может быть аутоиммунный ответ, или это может быть лечение, которое повышает иммунный ответ на лечение рака.

Мангалмурти: Сепсис теперь определяется как ненормальная реакция хозяина на патоген, будь то бактерии, вирус, паразит или грибок. Большинство людей должно быть в состоянии очистить возбудителя и вернуться в нормальное состояние. Сепсис — это нерегулируемая реакция, при которой возврат к норме не обязательно. При сепсисе ответ часто характеризуется одновременно гипервоспалительным и иммуносупрессивным ответом.

Охотник: цитокиновый шторм может быть частью этого. Вопрос в том, в какой момент активация цитокинов становится патологической? Иммунологи могут говорить о цитокиновых бурях, но я не уверен, что мы действительно понимаем, почему они заставляют наши мышцы болеть или вызывают лихорадку, дыхательные расстройства или сердечную недостаточность. Это одна из вещей, которую мы пытаемся объяснить. Почему это так? Как это усиливается? Почему некоторые люди делают надлежащий ответ на борьбу с инфекцией и живут, в то время как некоторые перегоняют и умирают?

Похоже, что в этой работе иммунный ответ не всегда является либо полностью защитным, либо совершенно вредным, но может быть где-то посередине?

Охотник: да, все дело в балансе. Конечно, мы знаем, что иммунный ответ может быть защитным, но есть и иммунные заболевания. Всем известен человек с иммуноопосредованным состоянием, таким как артрит, волчанка, диабет и воспалительные заболевания кишечника.

Как вы двое работали вместе?

Охотник: Когда мы с Нилам впервые встретились, я быстро понял, что мои интересы совпадают с ее интересами. Я занимаюсь базовой иммунологией, изучая мышей, в то время как наука Нилам основана на ее времени в отделении интенсивной терапии. Мне очень понравилось ее представление о том, как работает болезнь и модель инфекционной системы, которую использует моя лаборатория. Когда Immunity попросили нас написать учебник для людей, которые на самом деле не знали, что такое цитокиновая буря, мы воспользовались этой возможностью и использовали ее.

Мангалмурти: пандемия никогда не бывает хорошей вещью, но она дает всем нам возможность учиться и дает возможность объединить ученых, работающих на стендах, с врачами и врачами-учеными. У нас огромное количество исследователей сепсиса в кампусе, которым нет необходимости думать, что они изучают сепсис или не контекстуализируют свою работу таким образом.

Группа врачей и иммунологов, в том числе Крис и я, создали совместную рабочую группу по сепсису, чтобы мы могли объединить ученых из самых разных слоев общества, от любого, от клинической эпидемиологии до фундаментальных фундаментальных ученых. На нашей первой встрече было столько идей о сепсисе и патогенах и реакции хозяина. Было восхитительно видеть людей из PSOM, Детской больницы Филадельфии и Пенна Вета так занятыми.

Теперь, когда началась пандемия, акцент на понимании реакции хозяина на инфекцию усиливается и актуален для таких вопросов, как, например, почему некоторые люди с COVID не имеют симптомов, в то время как другие сильно поражаются.

Как то, что мы видим с COVID-19, подтверждает или меняет то, что мы понимаем о цитокиновых бурях и как их лечить у пациентов?

Мангалмурти: Часть того, почему я хотел сделать этот учебник, состояла в том, чтобы отсортировать этот удивительный объем информации о COVID, поступающей из Twitter, bioRxiv, и medRxiv, и из других мест, и попытаться разобраться в этом.

На ранних этапах пандемии в журнале «Ланцет» было высказано мнение, что все зацепились за него и предположили, что специфическая терапия для ослабления цитокиновых бурь будет полезна для COVID. Это было в начале пандемии, и эта идея, казалось, имела смысл. Но у нас нет строгих доказательств, подтверждающих это, и, как мы узнали больше, мы поняли, что это не так просто.

При сепсисе ранее применялась множественная терапия, блокирующая цитокины, и выживаемости не было. Фактически, наблюдается некоторая повышенная смертность, возможно, из-за того, что лекарственные средства не достигают правильного баланса между иммунным ответом и иммуносупрессией или не используются в нужный момент инфекции.

Одна вещь, которая была нам совершенно ясна после первой недели наблюдения за пациентами с COVID-19, заключалась в том, что у большинства пациентов, поступивших в ОРИТ с органной недостаточностью, явно было состояние, которое, по-видимому, предрасполагало их к повреждению сосудов: ожирение, диабет, высокая кровяное давление, возраст, история сосудистых заболеваний или сгустки. И это было поразительно, потому что это не то, что мы обычно видим при большинстве других форм сепсиса или других форм острого респираторного дистресс-синдрома.

Это заставило нас задуматься о врожденном иммунитете в сосудистом компартменте и о том, имеет ли этот вирус склонность к сосудистой сети. Возможно, есть способ использовать то, что мы знаем об этих отношениях с сосудистой системой, для разработки и применения более целенаправленной антицитокиновой терапии.

Конечно, когда пациенты плохо себя чувствуют, врачи часто отчаянно нуждаются в лечении. Я это понимаю; нам просто нужно помнить, чтобы действовать осторожно, когда мы принимаем наркотики вне контролируемого испытания.

Охотник: с моей точки зрения, интересно думать о целенаправленной терапии, которая уже доступна, например, о антителах к цитокинам, которые уже используются в клинике; возможно, они могли бы быть перенаправлены и использованы в этой обстановке. Но нам действительно нужны большие клинические испытания, чтобы оценить, является ли наше волнение по поводу некоторых из этих подходов значимым и обоснованным. Возможно, одно из последствий этой пандемии заключается в том, что все больше людей будут думать о том, как более эффективно использовать цитокиновую терапию или методы нейтрализации цитокинов, причем не только при использовании COVID-19, но и при сепсисе в целом. Сепсис — это заболевание, при котором достижения в области иммунологии еще не оказали такого же влияния, как при других состояниях, таких как рак и аутоиммунитет.

Может ли идея цитокиновой бури помочь объяснить спектр реакций, которые мы наблюдали на коронавирус, от бессимптомных пациентов с тяжелыми заболеваниями?

Мангалмурти: Конечно, есть анекдоты от людей, которые болеют этим, что они дома, у них лихорадка каждую ночь, они не чувствуют себя хорошо. У этих людей цитокиновый шторм, но он проходит, и они не попадают на ИВЛ. Возможно, у этих пациентов нет предрасполагающих факторов, о которых мы говорили. Возможно также, что у них меньше вирусной нагрузки.

Охотник: Никто не изучает бессимптомных пациентов. Один вопрос: насколько они бессимптомны на самом деле? Возможно у них была небольшая лихорадка однажды; возможно, это был их цитокиновый «душ». Кроме того, как упоминал Нилам, во всех других системах количество вируса, которое вы подвергаете воздействию, имеет значение, поэтому я не уверен, почему это также не имеет значения здесь.

Вы написали этот учебник, надеясь дойти до аудитории иммунологов. Как вы думаете, что они начинают делать или делают больше?

Хантер: Нам, основным иммунологам, нужно больше думать о физиологии того, что мы делаем. Часто мы будем смотреть на иммунные клетки в изоляции. Нужно посмотреть на их влияние на сосудистую систему, влияние на функцию легких, влияние на функцию сердца. В целом, мы должны понимать, что действительно важно понимать весь процесс заболевания, чтобы взглянуть на систему более широко.

Похоже, ваша работа подчеркивает ценность сотрудничества между полями.

Охотник: Абсолютно. Нилам работала над сепсисом и долгое время наблюдала за пациентами с сепсисом. Она имеет дело с действительно больными пациентами, у которых много чего происходит. Фундаментальные ученые стремятся упростить и сократить вещи. И тебе нужно встретиться где-то посередине, я думаю, для сложных заболеваний. Пенн — действительно хорошее место для этого, в PSOM, CHOP и Penn Vet.

Мангалмурти: я обычно разговариваю с клиницистами об ОРДС и сепсисе, и теперь, чтобы сотрудничать с иммунологами, которые глубоко погружаются в цитокины, в патобиологию этих вещей и больше смотрят на взаимодействие между хозяином и патогеном, это действительно хороший перекресток. Как бы ужасна ни была пандемия, я надеюсь, что некоторые из наших стажеров будут заинтригованы всеми этими оставшимися без ответа вопросами и захотят узнать больше о процессах заболевания.

Spread the love