Ст18 является отрицательным регулятором VEGF

St18 является отрицательным регулятором VEGF
St18 ингибирует экспрессию VEGF посредством подавления Sp1. Предоставлено: Кента Маруяма.

Как известно, провоспалительные цитокины и связанные с патогеном молекулярные структуры, такие как липополисахарид (LPS), активируют NF-kB. NF-kB является основным регулятором воспаления и индуцирует провоспалительные цитокины. Хотя провоспалительные цитокиены, индуцированные ЛПС, необходимы для защиты хозяина от патогенных микроорганизмов, нарушение регуляции продукции может привести к септическому шоку. Септический шок является наиболее распространенной причиной смерти в отделении интенсивной терапии.

Провоспалительные цитокины в системном масштабе, воспалительный ответ приводят к повышенной проницаемости капилляров и низкому кровяному давлению. Тем не менее, несмотря на введение противовоспалительного антитела к цитокинам при септическом шоке, уровень смертности остается высоким. Помимо провоспалительных цитокинов, макрофаги могут секретировать фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) в ответ на LPS. VEGF был первоначально описан как стимулятор эндотелиальной проницаемости. Впоследствии сообщалось, что VEGF способствует пролиферации и выживанию эндотелиальных клеток, и теперь считается, что он является основным регулятором ангиогенеза и утечки сосудов. Примечательно, что VEGF усиливает септическое воспаление, и уровень VEGF в сыворотке крови человека можно использовать в качестве прогностического фактора септического прогноза. Таким образом, не только провоспалительные цитокины, но и VEGF играют критическую роль для септической патофизиологии.

Недавно было обнаружено подавление онкогенности 18 (St18) в качестве предполагаемого регулятора передачи провоспалительных цитокинов. St18 также сообщается в качестве потенциального супрессора опухолей при опухолях молочной железы человека, поскольку его экспрессия в этих клетках значительно снижена по сравнению с нормальными тканями молочной железы. И наоборот, экспрессия St18 повышена при раке печени, что указывает на онкогенную функцию этого гена. Несмотря на плейотропные функции St18 при раке, мало известно о его функциях в миелоидных линиях. Маруяма и его коллеги обнаружили, что St18 экспрессируется в миелоидных клетках.

Неожиданно, мыши, лишенные St18 в миелоидных линиях, обнаруживают увеличенную сосудистую сеть сетчатки с повышенными концентрациями VEGF в сыворотке, и фармакологическое ингибирование передачи сигналов VEGF спасло высокий уровень смертности от септического шока. Механистически St18 связывается с Sp1 и ослабляет его активность, что приводит к подавлению целевого гена Sp1 VEGF. Таким образом, миелоидная St18-обусловленная регуляция генов может быть многообещающей стратегией для разработки терапевтических средств для контроля VEGF-ассоциированных расстройств.

Spread the love