Двойная роль обнаружена для молекулы, вовлеченной в аутоиммунное заболевание глаз

Обнаружена двойная роль для молекулы, вовлеченной в аутоиммунное заболевание глаз
После активации через свой Т-клеточный рецептор клетки Th17 продуцируют IL-17A, который связывается со своим собственным рецептором на клетке Th17. Это активирует путь NFκB. NFκB стимулирует производство IL-24, который, в свою очередь, подавляет программу цитокинов Th17 через SOCS1 и 3. Фото: Rachel Caspi, Ph.D. (NEI)

Воспалительная молекула интерлейкина-17A (IL-17A) запускает иммунные клетки, которые, в свою очередь, снижают провоспалительную активность IL-17A, согласно исследованию, проведенному исследователями из Национального института глаз (NEI). В моделях аутоиммунных заболеваний глаз и головного мозга блокирование IL-17A усиливало присутствие других воспалительных молекул, продуцируемых клетками Th17, иммунными клетками, которые продуцируют IL-17A и участвуют в нейровоспалении. Это открытие может объяснить, почему лечение, направленное на IL-17, при таких состояниях, как аутоиммунный увеит при заболеваниях глаз и рассеянный склероз (РС), не удалось. Отчет о результатах был опубликован в Иммунитет. NEI является частью Национального института здоровья.

При аутоиммунном увеите иммунные клетки становятся ненормально активированными и начинают разрушать здоровые клетки, включая светочувствительные фоторецепторы и нейроны. Ключевой иммунной клеткой, участвующей в этом ответе, является лимфоцит Th17, который продуцирует несколько провоспалительных молекул, известных как цитокины. Отличительной чертой клеток Th17 является способность продуцировать IL-17A, который привлекает иммунные клетки, называемые нейтрофилами, которые могут повредить ткани. Тем не менее, многочисленные клинические испытания препаратов, которые блокируют IL-17A, не помогли людям с аутоиммунным увеитом или РС.

«IL-17 — это прототипная воспалительная иммунная молекула, обвиняемая в аутоиммунном заболевании в нейро-сетчатке и в мозге, но было определенное противоречие в отношении роли, которую он играет», — говорит Рэйчел Каспи, доктор философии, руководитель лаборатории иммунологии в НЭИ и старший автор исследования. «В нашей модели аутоиммунного увеита мы заметили, что без IL-17 количество повреждений ткани неожиданно осталось прежним, и у нас был более высокий уровень других воспалительных молекул».

Каспи и коллеги использовали мышиные модели, чтобы исследовать, как IL-17A функционирует в течение болезни. Исследователи смогли выборочно удалить IL-17A из клеток Th17 и изучить поведение клеток на моделях увеита и МС. Любопытно, что они обнаружили, что эти клетки производят больше IL-17F, GM-CSF и, возможно, других воспалительных молекул. Исследователи пришли к выводу, что эти дополнительные воспалительные цитокины компенсируют потерю IL-17A при воспалении.

«Как это могло сработать, спросили мы себя», — сказал Каспи. «Ученые похожи на маленьких детей, когда они получают ответ на один вопрос, сразу возникает следующий уровень» почему? » Таким образом, мы начали изучать более глубокие механизмы, которые заставляют все это работать. «

Обычно сигнал IL-17A воспринимается другими клетками, включая клетки ткани сетчатки и нейтрофилы, которые несут рецептор IL-17. Этот рецептор представляет собой клеточные белки клеточной поверхности, которые соединяются с IL-17A подобно замку и ключу. Но в этом случае исследователи обнаружили копии рецептора IL-17 на поверхности клеток Th17, которые сделали IL-17A в первую очередь.

«Известно, что процесс связывания клеток, который они сами производят, — аутокринная передача сигналов — иногда случается в клетках других типов. Но раньше он не наблюдался в клетках Th17», — сказал Каспи.

Caspi и коллеги обнаружили, что когда IL-17A связывается со своим рецептором на клетках Th17, это запускает сигнальный каскад, который увеличивает выработку клетками противовоспалительной молекулы, интерлейкина-24 (IL-24), который был ранее неизвестно, что он продуцируется клетками Th17. IL-24, в свою очередь, подавляет остальную воспалительную программу клеток Th17, снижая выработку цитокинов, таких как IL-17F, GM-CSF и, возможно, IL-22. Таким образом, без IL-17A эта аутокринная петля не происходит, заставляя клетки Th17 перепродуцировать другие воспалительные цитокины и тем самым усиливать воспаление.

IL-17A ассоциируется с несколькими типами увеита, заболеванием, которое вызывает до 15% случаев слепоты в США. Увеит обычно лечится стероидами, которые могут иметь серьезные побочные эффекты.

«При некоторых заболеваниях, таких как псориаз, анти-IL-17A терапия была чрезвычайно успешной. Мы ожидали, что это также будет относиться к увеиту, но оказалось, что это не так», — сказал Каспи. «Это исследование может объяснить, почему клинические испытания, направленные на применение IL-17A для лечения увеита, не увенчались успехом, и указывают на то, что комбинированный подход, включающий как IL-17A, так и IL-24, может быть более эффективным при лечении аутоиммунных заболеваний нервной системы». >

Spread the love