COVID-19: антивирусная стратегия с двойным эффектом

COVID-19: антивирусная стратегия с двойным эффектом
Протеаза PLpro Sars-CoV-2 играет центральную роль в жизненном цикле вируса. Расщепляя также белки инфицированных клеток, PLpro препятствует врожденному иммунному ответу хозяина. Ингибирование PLpro стимулирует ответ противовирусного интерферона и уменьшает репликацию вируса в инфицированных клетках. Предоставлено: Донгхук ШинДонхьюк Шин, Макс Планк, сотрудник, MPI биофизики, Nature 2020

Когда вирус SARS-CoV-2 проникает в клетки человека, он позволяет клетке-хозяину человека производить для нее белки. Один из этих вирусных белков, называемый PLpro, необходим для репликации и быстрого распространения вируса. Международная группа исследователей во главе с Университетом Гете, Университетской клиникой Франкфурта и Институтом биофизики Макса Планка обнаружила, что фармакологическое ингибирование этого вирусного фермента не только блокирует репликацию вируса, но и одновременно усиливает антивирусный иммунный ответ.

В случае инфекции вирус SARS-CoV-2 должен преодолевать различные защитные механизмы человеческого организма, включая его неспецифическую или врожденную иммунную защиту. Во время этого процесса инфицированные клетки организма выделяют вещества-мессенджеры, известные как интерфероны 1-го типа. Они привлекают естественные клетки-киллеры, которые убивают зараженные клетки.

Одна из причин того, что вирус SARS-CoV-2 настолько успешен и, следовательно, опасен, заключается в том, что он может подавлять неспецифический иммунный ответ. Кроме того, он позволяет клетке человека продуцировать вирусный белок PLpro (папаин-подобная протеаза). PLpro выполняет две функции: он играет роль в созревании и высвобождении новых вирусных частиц и подавляет развитие интерферонов типа 1. Немецкие и голландские исследователи теперь смогли отслеживать эти процессы в экспериментах на клеточных культурах. Более того, если они блокировали PLpro, продуцирование вируса ингибировалось и в то же время усиливался врожденный иммунный ответ клеток человека. Молекулярно-динамические расчеты Лауры Шульц и Ахмада Реза Мехдипура из Института биофизики им. Макса Планка и вычислительной и вычислительной базы Макса Планка в Garching внесли большой вклад в выяснение основного механизма и лучшее понимание связывания ингибитора.

Перспективная терапевтическая стратегия

Иван Жикич объясняет: «Мы использовали соединение GRL-0617, нековалентный ингибитор PLpro, и очень тщательно изучили его механизм действия с точки зрения биохимии, структуры и функции. Мы пришли к выводу, что ингибирование PLpro является очень многообещающим Терапевтическая стратегия двойного удара против COVID-19. Дальнейшая разработка классов веществ, ингибирующих PLpro, для использования в клинических испытаниях в настоящее время является ключевой проблемой для этого терапевтического подхода. «

Еще одним важным открытием этой работы является то, что вирусный белок PLpro SARS-CoV-2 отщепляет ISG-15 (интерферон-стимулированный ген 15) от клеточных белков с более высоким уровнем активности, чем эквивалент SARS, что приводит к большее ингибирование производства интерферона I типа. Это согласуется с недавними клиническими наблюдениями, которые показывают, что COVID-19 проявляет пониженную реакцию на интерферон по сравнению с другими респираторными вирусами, такими как грипп и SARS.

Чтобы понять, как ингибирование PLpro останавливает вирус, исследователи во Франкфурте, Мюнхене, Майнце, Фрайбурге и Лейдене тесно сотрудничали и объединили свои биохимические, структурные, информационные и вирусологические знания.

Сандра Цисек, директор Института медицинской вирусологии при Университетской клинике Франкфурта, объясняет, что папаиноподобная протеаза является чрезвычайно привлекательной противовирусной целью для нее как для врача, поскольку ее ингибирование будет «двойным ударом» против ОРВИ -CoV-2. Она подчеркивает отличное сотрудничество между институтами: «Особенно при изучении новой клинической картины каждый получает выгоду от междисциплинарного сотрудничества, а также от различного опыта и точек зрения». Герхард Хаммер из Института биофизики Макса Планка добавляет: «Эта работа является результатом широкого сотрудничества. В трудных условиях на пике первой волны COVID-19 многие исследователи обнаружили, как вирус влияет на наш иммунный ответ. и в то же время определены возможные терапевтические подходы в форме ингибитора. «

Spread the love