Новая иммунотерапия Dual CAR T-клетками обещает нацелить на резервуар ВИЧ

HIV
Микроскопическое изображение ВИЧ-инфицированных Т-лимфоцитов. Кредит: NIAID

Недавнее исследование, опубликованное в журнале Nature Medicine под руководством исследователей Тодда Аллена, доктора философии, профессора медицины Гарвардской медицинской школы (HMS) и руководителя группы в Институте Рэгона. MGH, Массачусетский технологический институт и Гарвард, и Джим Райли, доктор философии, профессор микробиологии в Медицинской школе Перельмана в Университете Пенсильвании, описывают новую иммунотерапию Dual CAR T-клетками, которая может помочь в борьбе с ВИЧ-инфекцией. Первыми авторами статьи являются Колби Мальдини, аспирант Пенсильванского университета, и Дэниел Клэйборн, доктор философии, научный сотрудник Института Рэгона.

«Это исследование подчеркивает, как относительно простые изменения в способе конструирования Т-клеток могут привести к резким изменениям их эффективности и долговечности», — сказала Райли. «Это открытие имеет важное значение для использования искусственно созданных Т-клеток для борьбы с ВИЧ и раком».

Глобальная эпидемия ВИЧ затрагивает более 35 миллионов человек во всем мире. Антиретровирусная терапия (АРТ) — это ежедневное лечение, которое может контролировать, но не лечить ВИЧ-инфекцию. Однако доступ и пожизненное соблюдение режима дня является серьезным препятствием для многих людей, живущих с ВИЧ. Основным препятствием на пути к излечению от ВИЧ является вирусный резервуар, копии ВИЧ, спрятанные в геноме инфицированных клеток. Если лечение АРТ прекращается, вирус может быстро создавать новые копии самого себя, что в конечном итоге приводит к развитию СПИДа.

CAR-Т-клетки — это мощная иммунотерапия, которая в настоящее время используется при лечении рака, при которой собственные иммунные Т-клетки пациента конструируются для экспрессии химерных антигенных рецепторов (CAR). Эти CAR перепрограммируют Т-клетки для распознавания и уничтожения конкретных больных или инфицированных клеток, таких как раковые клетки или, возможно, ВИЧ-инфицированные клетки.

Исследовательские группы Аллена и Райли работали вместе над созданием новой ВИЧ-специфической CAR Т-клетки. Им нужно было разработать CAR Т-клетки, которые были бы способны нацеливаться и быстро уничтожать ВИЧ-инфицированные клетки, выживать и воспроизводиться один раз в организме и противостоять заражению самим ВИЧ, поскольку основной мишенью ВИЧ являются те же самые Т-клетки.

«Применяя поэтапный подход к решению каждой проблемы по мере ее возникновения, мы разработали защищенные Dual CAR Т-клетки, которые обеспечивали сильный и продолжительный ответ на ВИЧ-инфекцию, будучи устойчивыми к самому вирусу», — сказал Аллен.

Эта двойная CAR Т-клетка, новый тип CAR-Т-клеток, была создана путем преобразования двух CAR в одну Т-клетку. У каждого CAR был белок CD4, который позволял ему нацеливаться на ВИЧ-инфицированные клетки, и костимулирующий домен, который сигнализировал CAR T-клетке об усилении ее иммунных функций. Первый CAR содержит костимулирующий домен 4-1BB, который стимулирует пролиферацию и устойчивость клеток, а второй — костимулирующий домен CD28, который увеличивает его способность убивать инфицированные клетки.

Поскольку ВИЧ часто заражает Т-клетки, они также добавили белок под названием C34-CXCR4, разработанный в лаборатории Джеймса Хокси, доктора медицины, профессора гематологии-онкологии в Пенсильвании. C34-CXCR4 предотвращает прикрепление ВИЧ к клетке и последующее ее заражение. Последняя CAR Т-клетка была долгоживущей, реплицировалась в ответ на ВИЧ-инфекцию, эффективно убивала инфицированные клетки и была частично устойчивой к ВИЧ-инфекции.

Когда защищенные Dual CAR Т-клетки вводили ВИЧ-инфицированным мышам, команда увидела более медленную репликацию ВИЧ и меньшее количество ВИЧ-инфицированных клеток, чем у нелеченных животных. Они также отметили снижение количества вируса и сохранение CD4 + Т-клеток, предпочтительной мишени ВИЧ, в крови этих животных. Кроме того, когда они объединили Dual CAR T-клетки с АРТ у ВИЧ-инфицированных мышей, вирус подавился быстрее, что привело к меньшему резервуару вируса, чем у мышей, которых лечили только АРТ.

«Способность этих защищенных Dual CAR T-клеток снижать нагрузку на ВИЧ в различных тканях и типах клеток, включая CD4 + T-клетки долгоживущей памяти, мы считаем, что поддерживает подход к использованию CAR T-клеточной терапии как нового инструмент для нацеливания резервуара ВИЧ на функциональное лекарство от ВИЧ «, — сказал Аллен.

Spread the love