Комбинированная иммунотерапия приносит пользу подгруппе пациентов с распространенным раком простаты

рак простаты
Микрофотография, показывающая ацинарную аденокарциному предстательной железы (наиболее распространенную форму рака простаты) Кредит: Википедия

Результаты исследования фазы II, проведенного исследователями из онкологического центра им. М. Д. Андерсона Техасского университета, показывают, что комбинация ипилимумаба (анти-CTLA-4) и ниволумаба (анти-PD-1) может вызвать устойчивый ответ в подгруппе пациентов. пациентов с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты (мКРРПЖ), раком с «иммунной простудой», который обычно плохо реагирует на иммунотерапию.

В когорте пациентов без предшествующего курса химиотерапии общий показатель ответа (ЧОО) составил 25%, а медиана общей выживаемости (ОВ) составила 19 месяцев. В когорте после химиотерапии ЧОО составило 10%, а ОС СМИ — 15,2 месяца. Четыре пациента (по два в каждой когорте) достигли полного ответа.

Результаты исследования CheckMate 650, опубликованные сегодня в Cancer Cell, являются первым отчетом о комбинированных ингибиторах иммунных контрольных точек при мКРРПЖ. Первые результаты этого исследования были представлены на симпозиуме Американского общества клинической онкологии по раку мочеполовой системы в 2019 году. На основании полученных данных альтернативные режимы дозирования сейчас оцениваются в рамках расширенного клинического испытания для снижения токсичности, связанной с лечением.

«Исторически рак простаты был очень устойчив к ингибиторам контрольных точек, потому что он иммунологически холодный и содержит мало Т-лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль», — сказал главный исследователь Падмани Шарма, доктор медицинских наук, профессор мочеполовой медицинской онкологии и иммунологии. «Эти результаты предполагают, что комбинированный подход для увеличения инфильтрации Т-клеток с последующим блокированием тормозных путей может быть полезной стратегией для лечения этих пациентов. В дальнейшем мы планируем оптимизировать график и дозировку для улучшения профиля безопасности».

Разработка комбинированной стратегии

В предыдущем исследовании, опубликованном в Nature Medicine, Шарма и его коллеги обнаружили, что рак простаты задействует несколько механизмов, ослабляющих противоопухолевый иммунный ответ. Хотя терапия против CTLA-4 может привлекать Т-клетки, Т-клетки, инфильтрирующие опухоль, вызывают компенсаторные ингибирующие пути, включая иммуносупрессивные белки PD-L1 и VISTA.

Это объясняет, почему предыдущие клинические испытания, посвященные оценке ингибиторов контрольных точек с одним агентом, не были эффективны при лечении пациентов с мКРРПЖ, сказал Шарма, один из руководителей платформы иммунотерапии доктора медицины Андерсона, которая является частью программы Moon Shots.

Исследователи предположили, что сочетание анти-CTLA-4 (ипилимумаб) с анти-PD-1 (ниволумаб) может быть эффективным для проникновения Т-клеток в опухоль и преодоления возникающего иммуносупрессивного ответа.

В многоучрежденческом открытом исследовании приняли участие 90 мужчин с мКРРПЖ, которые получали комбинированную терапию каждые три недели. Пациенты были включены в две когорты: одна с предшествующей химиотерапией и одна без нее. 77,8% участников были европеоидами, 10% — черными/афроамериканцами и 12,2% — представителями других национальностей.

Помимо показателей ответа, комбинированная терапия позволила контролировать заболевание у 46,9% и 13,3% пациентов, при этом медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,5 и 3,8 месяца в когортах до и после химиотерапии, соответственно.

Несмотря на положительные отзывы, побочные эффекты 3 и 4 степени, связанные с лечением, произошли у 42,2% пациентов до химиотерапии и 53,3% пациентов после химиотерапии. Наиболее частыми из этих явлений были диарея, пневмонит, колит и повышение липазы. Побочные эффекты, связанные с лечением, привели к прекращению терапии у 31 пациента. Было четыре смерти, связанные с лечением, по две в каждой когорте.

«Были пациенты, у которых было очевидное улучшение в результате лечения, но были также пациенты, у которых были серьезные побочные эффекты, что заставило нас внести поправки в протокол для оценки альтернативных режимов и доз и повышения безопасности этого подхода», — сказал Шарма.

На основе этих данных в исследование было включено более 400 пациентов с различными дозировками и графиками, чтобы определить стратегии, которые могут повысить эффективность и минимизировать токсичность.

Изучение биомаркеров, связанных с ответом

Группа исследователей также провела анализ для выявления потенциальных биомаркеров, связанных с клиническими исходами у этих пациентов.

Хотя в этом исследовании участвовало небольшое количество пациентов, его результаты показывают, что эта комбинация может быть более эффективной у пациентов с относительно высокой мутационной нагрузкой опухоли (TMB). Это согласуется с предыдущими исследованиями, которые предполагают, что определенные пациенты с мКРРПЖ могут реагировать на блокаду контрольных точек, несмотря на низкий уровень TMB по сравнению с другими видами рака, такими как меланома и рак легких.

«Настоящее исследование представляет собой первый шаг в попытке идентифицировать пациентов с мКРРПЖ, которым будет полезна комбинированная терапия ипилимумабом плюс ниволумаб на основе химиотерапии, а также предварительных анализов биомаркеров», — сказал соавтор Сумит Субудхи, доктор медицинских наук Н., Доцент кафедры медицинской онкологии мочеполовой системы. «Данные, полученные на сегодняшний день, обнадеживают, но у нас явно есть над чем поработать в когорте расширения, поскольку мы пытаемся применять эффективные комбинированные стратегии с меньшим количеством токсичности»./P>

Spread the love