Молекула антибиотика позволяет иммунной системе убивать ВИЧ-инфицированные клетки

Молекула антибиотика позволяет иммунной системе убивать ВИЧ-инфицированные клетки
Предоставлено: Майкл Машиба, доктор медицины, доктор философии, и Стефани Кинг.

С тех пор, как первые случаи загадочной болезни в начале 1980-х годов переросли в пандемию ВИЧ/СПИДа, исследователи ищут способы перехитрить смертельный вирус. Теперь, благодаря антиретровирусной терапии, люди, живущие с ВИЧ, могут жить относительно нормальной продолжительностью жизни — при условии, что они принимают лекарства каждый день.

«Если они когда-либо прекратятся, вирус быстро восстановится и восстановится до высоких уровней, наблюдавшихся до запуска — и это, кажется, так даже после десятилетий терапии», — говорит Марк Пейнтер, доктор философии, выпускник студентка отделения микробиологии и иммунологии Медицинской школы Мичиганского университета.

Причина в том, что ВИЧ может скрываться внутри генома человека, бездействовать и быть готовым появиться в любой момент. По этой причине истинное лекарство от ВИЧ основано на пробуждении латентного вируса и его устранении до того, как он снова получит шанс овладеть клетками организма. Этот подход известен как шок и убийство.

Работая с командой под руководством Кэтлин Коллинз, доктора медицины, доктора философии, они задались целью найти оружие, чтобы убить ВИЧ, нацелившись на белок под названием Nef. В 1998 году Коллинз, профессор внутренней медицины, микробиологии и иммунологии, обнаружил, что ВИЧ использует Nef для обхода иммунной системы организма, подавляя функционирование белка на поверхности клетки, что позволяет иммунным клеткам узнать, что клетка инфицирована и нуждаются в устранении. Отключив этот белок, называемый MHC-I, инфицированные клетки могут размножаться.

В ходе исследования была предпринята попытка определить, есть ли на рынке одобренный FDA препарат или молекула, которые могут перекрыть действие Nef, восстановить функционирование MHC-I и позволить собственной иммунной системе организма, в частности клеткам, известным как цитотоксические Т-лимфоциты, действовать. распознавать ВИЧ-инфицированные клетки и уничтожать их.

«Мы начали скрининг библиотеки из 200 000 малых молекул и не обнаружили ни одной ингибирующей Nef», — говорит Пейнтер. Не испугавшись, они подошли к Дэвиду Шерману, доктору философии. из UM Life Sciences Institute, лаборатория которого изучает биосинтез натуральных продуктов из микробов, таких как цианобактерии.

«Часто синтетические молекулы имеют довольно низкую молекулярную массу, что означает, что они довольно малы. И если вам нужно разрушить большую поверхность или интерфейс белка, например, с Nef, небольшая молекула не будет работать хорошо или вообще не будет работать, «объясняет Шерман. «С другой стороны, библиотека натуральных продуктов, подобная той, что есть в LSI, будет содержать молекулы с большим диапазоном веса и размера».

Проведя скрининг примерно 30 000 молекул, они обнаружили, что класс молекул антибиотиков, называемый плейкомакролидами, ингибирует Nef.

«Плейкомакролиды широко используются в лабораторных экспериментах, когда вы хотите отключить лизосомы. Из-за этого они считаются токсичными и опасными для использования в качестве лекарств», — говорит Пейнтер. Лизосома — это важная клеточная органелла, используемая для разрушения изношенных частей клеток, вирусов и бактерий.

Однако команда определила, что плейкомакролид под названием конканамицин A ингибирует Nef в гораздо более низких концентрациях, чем те, которые необходимы для ингибирования лизосомы. «Как ведущее соединение для разработки лекарств, это довольно интересно, потому что мы можем использовать очень низкие дозы и подавлять Nef без кратковременной токсичности для клеток», — сказал Пейнтер.

В рамках эксперимента, подтверждающего концепцию, они обрабатывали ВИЧ-инфицированные Nef-экспрессирующие клетки конканамицином А и обнаружили, что цитотоксические Т-клетки способны очищать инфицированные Т-клетки.

«Мне очень приятно, что этот проект, который начался в моей лаборатории более десяти лет назад, наконец привел к осуществлению. Я надеялся, что мы найдем что-то, что работает так же хорошо, как это соединение, но это никогда не было гарантией того, что мы действительно будет успешным. Этот тип исследования рискован, но чрезвычайно важен из-за потенциального вознаграждения «, — говорит Коллинз. Но, добавляет она, эта молекула еще не готова к использованию в качестве лекарства для лечения ВИЧ-инфицированных. «Потребуются дополнительные исследования для оптимизации соединения. Нам нужно будет дополнительно отделить мощную ингибирующую активность Nef от более токсичного воздействия на лизосомную функцию, чтобы сделать его жизнеспособным лечением».

Коллинз, Пейнтер и их коллеги продолжают работать над улучшением химического состава конканамицина А, чтобы сделать его еще более жизнеспособным в качестве потенциального лечения. Пейнтер отмечает, что в сочетании с АРТ и будущими методами лечения, которые шокируют латентный ВИЧ пробуждение, эта терапия может быть использована для удаления любого оставшегося вируса, по сути, излечивая ВИЧ.

Spread the love