Исследователи обнаружили потенциальную причину нейротоксичности, связанной с иммунотерапией.

cells
Кредит: CC0 Public Domain

Новое исследование выявило ранее неизвестное присутствие CD19 — молекулы В-клеток, нацеленной на Т-клеточную иммунотерапию химерного рецептора антигена (CAR) для лечения лейкемии, лимфомы и множественной миеломы — в клетках мозга, которые защищают гематоэнцефалический барьер (BBB ).

Это открытие потенциально может быть причиной нейротоксичности у пациентов, подвергающихся CD19-направленной иммунотерапии Т-лимфоцитами, по мнению исследовательской группы под руководством Эйвери Пози, доктора философии, доцента кафедры системной фармакологии и трансляционной терапии в школе Перельмана. доктора медицины Университета Пенсильвании и специалиста по научным исследованиям в области здравоохранения в Медицинском центре капрала Майкла Дж. Кресенца VA в Филадельфии, штат Пенсильвания. Исследование было опубликовано сегодня в Cell.

«Наша работа показала, что экспрессия CD19 присутствует в подмножестве клеток, одна из которых не В-клетках, а две потенциально связаны с нейротоксичностью, которую мы наблюдаем у пациентов, получавших терапию CAR Т-клетками, нацеленную на CD19», — Поузи сказал. «Следующий вопрос: можем ли мы определить лучшую цель для устранения злокачественных новообразований, связанных с В-клетками, помимо CD19, или можем ли мы спроектировать вокруг этой экспрессии CD19 в клетках мозга и построить Т-клетку CAR, которая принимает решения в зависимости от типа клетки, с которой она сталкивается. — например, CAR T-клетки, которые убивают B-клетки, с которыми они сталкиваются, но сохраняют CD19-положительные клетки мозга? «

Как это часто бывает в научных кругах, путь к этому открытию был сделан случайно. Кевин Паркер, доктор философии. Студент Стэнфордского университета и соавтор статьи в свободное время анализировал ранее опубликованные наборы данных секвенирования отдельных клеток. Он обнаружил экспрессию CD19 в наборе данных образцов головного мозга плода, которая выглядела странно, потому что общепринятая мудрость заключалась в том, что CD19 существует только в В-клетках. Поэтому его лаборатория обратилась к пионерам в области иммунотерапии CAR Т-клетками, Penn Medicine.

«Я предложил нам протестировать это в качестве доклинической модели. Когда мы обработали мышиную модель CAR Т-клетками, нацеленными на мышиную версию CD19, мы обнаружили, что похоже на начало нейротоксичности», — сказал Поузи.

Команда наблюдала увеличение проницаемости BBB, когда CD19 мыши был нацелен на CAR T-клетки, даже у мышей, у которых отсутствуют B-клетки, но не тогда, когда человеческий CD19 был нацелен в качестве контрольного лечения (мыши не экспрессируют человеческий CD19)./p>

«Еще более интересно то, что проницаемость ГЭБ была более серьезной, когда Т-клетки CAR подпитывались костимулирующим белком, называемым CD28, чем когда Т-клетки CAR использовали 4-1ВВ», — сказал Поузи. «Эта разница в степени проницаемости ГЭБ. коррелирует с тем, что мы знаем о клинических наблюдениях нейротоксичности, связанной с CAR T-клетками — частота пациентов, испытывающих нейротоксичность высокой степени, ниже у тех, кто получил CAR T-клетки на основе 4-1BB «.

Его команда стремилась исследовать более высокую частоту нейротоксичности при иммунотерапии, направленной на CD19, по сравнению с лечением, направленным на другие белки В-клеток, такие как CD20. Примечательно, что Т-клетки CD19 CAR чувствительны даже к низким уровням плотности антигена CD19, что подчеркивает важность выявления любого потенциального резервуара CD19, кроме В-клеток.

Открытие исследователями молекул CD19 в головном мозге свидетельствует о том, что это увеличение нейротоксичности связано с иммунотерапией, направленной на CD19-Т-клетки. Однако Поузи сказал, что обычно эта нейротоксичность носит временный характер и пациенты выздоравливают.

Это исследование также подчеркивает потенциальную полезность разработки всеобъемлющего атласа одноклеточных клеток человека для клинической медицины. Секвенирование — это беспристрастное измерение экспрессии генов в масштабе всего генома, позволяющее улавливать даже редкие популяции клеток. В противном случае эти редкие типы клеток могли бы быть упущены при измерениях массы ткани из-за их низкой частоты, но, как демонстрирует это исследование, могут быть критически важны для понимания клинических эффектов таргетной терапии. В то время как текущие CAR Т-клетки распознают только один антиген, будущие поколения CAR T-клеток могут различать уникальные комбинации целевых антигенов для улучшения специфичности их клеточного типа. Исследователи предполагают, что обширная база данных по экспрессии генов для всех типов клеток человека позволит точно идентифицировать целевые антигены, специфичные для определенного типа клеток, которые можно использовать для разработки безопасных и эффективных клеточных иммунотерапевтических средств.

«Это то, что мы считаем одним из главных выводов, — сказал Поузи. «Невероятная полезность атласа единичных клеток или технологии секвенирования единичных клеток для определения того, будет ли потенциальная иммунотерапия или лекарственная мишень присутствовать где-то в организме, чего мы обычно не ожидали, исходя из общепринятых представлений, и может ли это выражение привести к токсичности . «

Считается, что CD19 представляет собой молекулу с ограниченным по происхождению, которая ведет себя функционально и структурно ограниченным образом. Но это исследование показывает, что небольшой процент клеток мозга также экспрессирует CD19.

«Мы бы не смогли определить это с помощью массового секвенирования, когда мы смотрим на популяцию клеток в сравнении с клетками одного типа», — сказал Поузи. «Только с помощью секвенирования отдельных клеток мы можем определить, что существует очень небольшой процент клеток в мозге, которые также содержат эту молекулу, вопреки распространенному мнению»./P>

Spread the love