Повышение эффективности лечения рака: иммунотерапия Anti-PD-L1

Повышение эффективности лечения рака: иммунотерапия анти-PD-L1
Схематическая диаграмма молекулярного механизма, лежащего в основе ядерной транслокации PD-L1 и его противоречивых функций в иммунном ответе. PD-L1, деацетилированный HDAC2, перемещается в ядро ​​посредством взаимодействия с различными ключевыми регуляторными белками для эндоцитоза и ядерной транслокации, затем трансактивирует иммунный ответ в ядре, влияя на чувствительность опухоли к блокированию PD-1 (нижняя левая панель с желтым фоном). а также контроль экспрессии различных генов иммунных контрольных точек, чтобы, возможно, придать устойчивость к лечению блокады PD-1 (нижняя правая панель на сером фоне). Таким образом, ингибитор HDAC2 будет снижать ядерную локализацию PD-L1, чтобы предотвратить возникновение устойчивости к лечению блокадой PD-1. Фото: Кафедра молекулярной генетики, TMDU.

Для большинства людей нет более страшного диагноза, чем рак. Хотя методы лечения, включая химиотерапию и лучевую терапию, использовались с 1940-х и конца 1800-х годов, соответственно, иммунотерапия в последнее время стала жизнеспособным и успешным подходом к лечению рака. Действительно, уклонение от иммунной системы хозяина является важным признаком туморогенеза. Выяснение того, как клетки делают это, и их нарушение, позволяющее собственной иммунной системе пациента устранить раковые клетки, является основой иммунотерапии.

В исследовании, опубликованном в августе 2020 года в журнале Nature Cell Biology, команда, в которую вошли исследователи из Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) и Гарвардской медицинской школы (HMS), определила механизмы регулирования, с помощью которых Белок иммунной контрольной точки PD-L1 определяет эффективность иммунотерапии против PD-L1.

«Мы уже знали, что иммунотерапия, направленная на ингибиторы иммунных контрольных точек, была в некоторой степени успешной при лечении некоторых типов рака», — говорит соавтор Наоэ Тайра Нихира. «Однако лишь небольшая группа пациентов достигла стойких результатов».

Экспрессия PD-L1 строго контролируется, и пациенты с повышенной экспрессией PD-L1 в опухолях, вероятно, хорошо отреагируют на блокаду PD-L1; однако причины, по которым повышенная экспрессия PD-L1 приводит к повышенной чувствительности к блокаде PD-L1, остаются неясными. Исследовательская группа изучила особый вид модификации PD-L1, называемый ацетилированием, и обнаружила, что удаление этой модификации позволяет PD-L1 проникать в ядро ​​и взаимодействовать с ДНК для регулирования иммунного ответа.

Используя различные передовые молекулярные, биохимические и биоинформатические подходы, исследователи изучили ацетилирование PD-L1, локализацию, функции и взаимодействия. Они обнаружили, что PD-L1, локализованный в плазматической мембране, перемещается в ядро, взаимодействуя с компонентами транспортного пути. В частности, вводя серию мутаций в PD-L1 и экспрессируя различные ацетилтрансферазы, они определили, что PD-L1 ацетилируется p300 по определенному остатку в цитоплазме, называемому Lys263. Используя аналогичные подходы и истощение белка короткими интерферирующими РНК, они также обнаружили, что гистондеацетилаза (HDAC) специфически взаимодействует с PD-L1 и деацетилирует его.

Модификации белков, включая ацетилирование, могут влиять на стабильность, димеризацию или локализацию белка. Однако, когда команда уменьшила количество белка HDAC2 в клетках, что привело к увеличению уровня ацетилирования, не было никаких заметных изменений в стабильности или димеризации белка. Соавтор Акира Наканиши объясняет: «Эти результаты означают, что ацетилирование и деацетилирование PD-L1 по этому остатку играет решающую роль в его ядерной транслокации».

В ядре PD-L1 регулирует экспрессию провоспалительных генов и генов, связанных с иммунным ответом, что указывает на то, что PD-L1 может функционировать, регулируя локальную иммунную среду опухоли, чтобы контролировать ее чувствительность к терапии блокадой иммунных контрольных точек.

Учитывая бремя рака во всем мире, связанное с его здоровьем и экономикой, постоянно ведется поиск новых подходов к лечению с повышенной эффективностью. Результаты, представленные этой командой, показывают, что нацеливание на транслокацию PD-L1 может быть использовано для повышения эффективности подходов иммунотерапии, основанных на блокаде PD-1/PD-L1.

Spread the love