Иммунотерапия рака «однозначно подавляется» опухолями печени

Иммунотерапия рака,
Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек, такая как блокада PD-1, не обеспечивает достаточной защиты у пациентов с метастазами в печени. Кредит: Ли и др., Sci. Иммунол. 5, eaba0759 (2020)

Хотя иммунотерапия рака стала многообещающим стандартом лечения — а в некоторых случаях, возможно, лекарством — от самых разных видов рака, она работает не для всех, и исследователи все чаще обращают внимание на понимание почему.

Например, врачи заметили, что пациенты, которые изначально хорошо реагируют на иммунотерапевтические препараты, известные как ингибиторы контрольных точек, например, те, которые нацелены на белок PD-1, могут развить устойчивость к этим методам лечения, если их рак дал метастазы с начальной стадии. место для формирования дополнительных опухолей в печени, даже если их первичный рак находится довольно далеко от печени.

В новом исследовании, опубликованном 2 октября 2020 г. в журнале Science Immunology, исследовательская группа UCSF во главе с научным сотрудником по гематологии и онкологии Джеймсом Ли, доктором медицины, MHS, использовала уникальную модель мыши, чтобы выяснить как это происходит.

Затем исследователи, в том числе старший автор Джеффри Блюстоун, доктор философии, адъюнкт-профессор микробиологии и иммунологии, а также профессор А. и Мэри Маргарет Клаузен, выдающийся профессор метаболизма и эндокринологии, показали, что добавление второго типа ингибитора контрольных точек в комбинированную терапию может преодолеть это сопротивление и может значительно повысить эффективность иммунотерапии у пациентов с метастазами в печени.

«На самом деле печень вызывает различия в иммунных клетках в отдаленных местах», — сказал Ли. Более того, добавил он, «печень может выбирать своего врага — что она хочет защищать или не защищать».

Ракам иногда удается избежать обнаружения в организме, скрываясь от иммунной системы. Они могут производить большое количество белков, таких как PD-L1, которые «выключают» клетки, называемые регуляторными Т-клетками (Tregs; произносится «tee-regs»), в свою очередь подавляя иммунный ответ других Т-клеток, атакующих рак. Некоторые ингибиторы контрольных точек противодействуют этому процессу маскировки, препятствуя связыванию PD-L1 с выключателями PD-1 на Т-клетках, обеспечивая нормальный защитный иммунный ответ против раковых клеток.

Печень, которой поручено фильтровать большое количество крови непосредственно из пищеварительной системы и остального организма, играет неожиданно большую роль в регулировании иммунной системы, в частности, сигнализируя, с какими из очищенных белков она сталкивается как он выполняет свою работу от враждебных захватчиков, и на это следует не обращать внимания.

Иммунотерапия рака
Исследователи определили регуляторные пути, которые затрудняются при наличии метастазов в печень, вызывая дисфункциональный противоопухолевый иммунитет, который можно было обратить вспять только с помощью комбинации блокады контрольной точки PD-1 и истощения иммуносупрессивных регуляторных Т-клеток. Кредит: Ли и др., Sci. Иммунол. 5, eaba0759 (2020)

В ходе работы, поддерживаемой Институтом иммунотерапии рака Паркера, ученые смоделировали метастазы, имплантировав мышам раковые клетки в два разных места: сначала под кожей, а затем в печени или легком. Они обнаружили доказательства того, что, когда рак захватывает печень, он «обладает уникальным подавляющим действием», — сказал Ли, — способным использовать возможности печени для переобучения иммунной системы и оказания ее влияния на иммунный ответ на родственные раковые образования, расположенные далеко в организме.

По сравнению с мышами с вторичным раком, имплантированным в легкое, выживаемость у мышей со вторичным раком печени после лечения анти-PD-1 была значительно хуже: иммунная система не научилась распознавать опухоль печени или, особенно, связанные с ней опухоли. опухоль имплантирована под кожу.

Такой уровень проницательности иммунной системы подсказал команде возможный механизм, поскольку «только несколько типов клеток могут быть такими специфичными в регулировании иммунной системы», — сказал Ли, включая Tregs. Bluestone потратил десятилетия на изучение этих клеток, и именно здесь исследователи искали объяснение. Может ли опухоль печени изменить реакцию Treg и, следовательно, других Т-клеток на отдельную, но родственную опухоль?

Используя одноклеточный анализ, команда показала, что у мышей с опухолями печени Т-клетки, связанные с родственной «первичной» опухолью, не были так сильно активированы. Наконец, исследователи показали, что опухоли печени изменяют то, какие гены экспрессируются в Treg, а через эти клетки — в хозяине других клеток иммунной системы. «Оказалось, что не было разницы в количестве Treg между опухолями кожи мышей с раком печени и мышей без рака печени. Это была разница в качестве», — сказал Ли.

Поскольку опухоли печени заставляли Tregs подавлять ответ T-клеток против опухолей, исследователи протестировали два препарата, чтобы выяснить, могут ли они преодолеть эффект Treg. Первым был препарат, который блокирует ингибитор контрольной точки Т-клеток CTLA-4, который заставляет эти клетки атаковать рак; В 1990-х годах компания Bluestone провела новаторское исследование CTLA-4, которое помогло заложить основы иммунотерапии рака. Второй препарат, еще одно соединение против CTLA-4, напрямую воздействует на Treg и уменьшает их количество. Оба восстановили эффективность терапии анти-PD-1, хотя лекарство против CTLA-4, которое истощает Treg, было более эффективным.

Исследователи надеются применить эту комбинированную терапию в будущем к пациентам, которые, как они знают заранее, с меньшей вероятностью ответят на лечение.

«Раньше у нас никогда не было такой точности в иммунотерапии», — сказал Ли. «Что, если бы с самого начала вы могли использовать препарат, истощающий Treg, в качестве дополнения к иммунотерапии у пациентов с метастазами в печени?»/P>

Spread the love